杞菊地黃丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療干眼隨機對照試驗的系統(tǒng)評價及Meta分析

楊稀瑞，王繼雪，袁星星，孫河

干眼是指由多種原因所引起的淚液動力學(xué)異常，導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定或眼表面異常的一類疾病的總稱，主要表現(xiàn)為眼部干澀不適、視力波動、頻頻瞬目、視疲勞[1-2]。干眼的發(fā)生發(fā)展與眼表改變、免疫炎性反應(yīng)及激素水平紊亂等有關(guān)。據(jù)報道，全世界成年人口總數(shù)的5.5%～33.7%患有此病，尤以亞洲地區(qū)多發(fā)[3-4]。目前，西醫(yī)治療本病仍以人工淚液、抗炎、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢菌素A、大環(huán)內(nèi)酯類等藥物治療為主[5]，短期療效明顯，但存在一定局限性[6]，如糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢菌素A類藥物長期應(yīng)用會出現(xiàn)毒副作用，并有誘發(fā)糖尿病的可能。中醫(yī)治療干眼從整體出發(fā)，病證結(jié)合，可改善干眼癥狀與體征，提高患者生活質(zhì)量[7]。杞菊地黃丸最早見于《醫(yī)級寶鑒》，是治療眼科諸疾的經(jīng)典方劑。近年來，在干眼的治療方面應(yīng)用較為廣泛。研究[8]發(fā)現(xiàn)，杞菊地黃丸能夠暢通眼部經(jīng)絡(luò)、調(diào)和氣血、滋腎養(yǎng)肝，療效好且不良反應(yīng)少。本Meta分析基于循證醫(yī)學(xué)理論，全面系統(tǒng)評價杞菊地黃丸治療干眼的療效及安全性，希望能夠為臨床治療本病提供可靠的參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 納入標準與排除標準

1.1.1納入標準（1）研究對象：參照《干眼臨床診療專家共識》（2013年）[9]臨床診斷標準，確診為干眼的患者；（2）干預(yù)措施：治療組主要干預(yù)措施為杞菊地黃丸聯(lián)合聚乙二醇滴眼液或玻璃酸鈉滴眼液或羧甲基纖維素鈉滴眼液，對照組主要干預(yù)措施為聚乙二醇滴眼液或玻璃酸鈉滴眼液或羧甲基纖維素鈉滴眼液；（3）研究類型：均為臨床隨機對照試驗（clinical randomized controlled trial，RCTs）；（4）結(jié)局指標：主要結(jié)局指標為總有效率，次要結(jié)局指標為淚膜破裂時間（break-up time，BUT）、淚液分泌試驗（schirmer I test，SIT）、干眼癥狀評分及不良反應(yīng)。

1.1.2排除標準 （1）非干眼患者，或合并有嚴重的肝、腎及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；（2）非RCTs，動物實驗、綜述類、學(xué)位論文、個案報道、灰色文獻（內(nèi)部報告、會議論文）及未設(shè)對照組的臨床試驗研究；（3）以杞菊地黃丸作為次要治療手段的文獻；（4）重復(fù)發(fā)表的文獻；（5）數(shù)據(jù)有明顯問題，無法獲得有效結(jié)局指標的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫 （CBM）、PubMed、The Cochrane Library等中英文數(shù)據(jù)庫。時限為2010年7月—2019年7月；中英文主題詞及自由詞包括：“杞菊地黃丸”“杞菊地黃湯”“干眼病”“角結(jié)膜干燥癥”“干燥性角結(jié)膜炎”“眼干燥癥”“Qiju Dihuang pill”“Qiju Dihuang decoction”“dry eye”“xeroma”“xerophthalmia”。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名研究員對文章進行初篩，同時剔除重復(fù)文獻。進一步通過題目和摘要獲取符合納入標準的文獻，對不確定的文獻進行全文審查，并與第3研究人員進行評判。通過Excel建立的標準化表格進行數(shù)據(jù)提取，所提取的數(shù)據(jù)包括第一作者姓名、發(fā)表年份、研究類型、樣本量、干預(yù)和對照措施、療程、結(jié)局指標、不良反應(yīng)。

1.4 偏倚風(fēng)險評價

文獻的質(zhì)量評價及資料提取均采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的隨機對照試驗 （randomized controlled trials,RCTs）偏倚風(fēng)險評估工具進行評估[10]。該工具主要包括選擇偏倚、執(zhí)行偏倚、檢測偏倚、失訪偏倚、報告偏倚和其他6個條目，由2名研究人員進行評估，每個條目的評價結(jié)果分為“高風(fēng)險”“低風(fēng)險”“不清楚”3個等級，如遇分歧，則請第3名研究人員評判并協(xié)商討論，最終達成共識。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Stata 15.1軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計處理。其中，二分類變量資料采用比值比（odds ratio，OR），連續(xù)變量采用標準化均數(shù)差（standard mean difference，SMD），以95%可信區(qū)間（confidience interval，CI）表示。對研究的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析，若P＞0.1，I2＜50%，則認為各研究間不具有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P＜0.1，I2＞50%，則認為各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。并通過漏斗圖進行發(fā)表偏倚的分析。通過敏感性分析對異質(zhì)性較大的結(jié)局指標進行分析，以此驗證結(jié)果的穩(wěn)定性[11]。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

按檢索策略下載文獻，通過閱讀題目及摘要初步檢索498篇文獻，剔除重復(fù)發(fā)表、綜述、經(jīng)驗總結(jié)、不能提供有效數(shù)據(jù)的文獻，最終納入9篇文獻[12-20]，文獻來源均為中國（圖1）。

2.2 納入研究的基本特征

共納入9篇文獻，合計742例干眼患者，觀察組321例，對照組321例，共1484只眼，全部是RCTs。觀察組以杞菊地黃丸聯(lián)合西藥治療，對照組為單獨西藥治療。療程為15～90 d。常規(guī)西藥主要為聚乙二醇滴眼液、玻璃酸鈉滴眼液、羧甲基纖維素鈉滴眼液等（表1）。

圖1 文獻篩選流程圖

2.3 納入文獻質(zhì)量評價

納入9篇文獻基線指標基本一致，但隨機分配方法的選擇尚不明確，均未提及盲法及分配隱藏，所有研究的結(jié)局指標均與預(yù)期結(jié)果一致，未出現(xiàn)選擇性文獻，所納文獻均不存在其他偏倚風(fēng)險（表2）。

2.4 研究結(jié)果

2.4.1總有效率 共8篇文獻[13-20]以有效率為主要結(jié)局指標，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.963，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，杞菊地黃丸聯(lián)合西藥治療干眼有效率優(yōu)于單純西藥治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.27，95%CI[1.08，1.50]，Z=2.89，P=0.004）（圖2）。對納入的文獻總有效率做發(fā)表偏倚分析，由漏斗圖可見，兩邊散布的點（代表納入的）基本對稱，但不排除存在發(fā)表偏倚的可能（圖3）。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入文獻質(zhì)量評分情況

2.4.2BUT共9篇文獻[12-20]以淚膜破裂時間為結(jié)局指標，各研究間具有異質(zhì)性（P=0.000，I2=94.8%），故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，杞菊地黃丸聯(lián)合西藥能夠延長BUT，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=1.73，95%CI[1.19，2.27]，Z=6.33，P=0.000）（圖4）。

2.4.3淚膜分泌量 共9篇文獻[12-20]以淚膜分泌量為結(jié)局指標，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.234，I2=23.6%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，杞菊地黃丸聯(lián)合西藥治療后患者淚膜分泌量提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=0.95，95%CI[0.78，1.12]，Z=2.66，P=0.008）（圖5）。

圖2 總有效率森林圖

圖3 總有效率漏斗圖

圖4 淚膜破裂時間（BUT）森林圖

圖5 淚液分泌量森林圖

2.4.4干眼癥狀評分 共6篇文獻[12,14-15,17-18,20]以干眼癥狀評分為結(jié)局指標，各研究間具有異質(zhì)性（P=0.000，I2=81.8%），采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，杞菊地黃丸聯(lián)合西藥組干眼癥狀評分提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-0.71，95%CI[-1.11，-0.30]，Z=5.40，P=0.000）（圖6）。

2.4.5不良反應(yīng)納入9篇文獻[12-20]，742例患者。僅蔡曉紅[19]報道出現(xiàn)不良反應(yīng)，對照組2例眼瞼皮膚炎癥（4.0%），2例充血（4.0%）；觀察組1例出現(xiàn)眼瞼皮膚炎癥（2.0%），2例充血（4.0%）。且不良反應(yīng)均輕微，患者能夠耐受且經(jīng)過治療均能消失。提示以杞菊地黃丸作為干預(yù)措施治療干眼的安全性較高，由于納入文獻數(shù)量較少，有待于更多高質(zhì)量臨床RCTs進行驗證。

圖6 干眼癥狀評分森林圖

2.4.6敏感性分析 對BUT指標進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性偏大（I2=94.8%）。采用Stata 15.1軟件進行敏感性分析，結(jié)果示，治療前后BUT無本質(zhì)性變化，證明本Meta分析結(jié)果可信（圖7）。

圖7 淚膜破裂時間（BUT）敏感性分析森林圖

3 討論

干眼中醫(yī)屬“白澀癥”“神水將枯”范疇。《審視瑤函·白痛》[21]中已對其進行詳細描述：“不腫不赤，爽快不得，名曰白澀”?！吨T病源候論·目澀候》[22]中提到：“目，肝之外候也，臟腑之精華，宗脈之所聚，上液之道，若悲哀內(nèi)動腑臟，則液道開而泣下，其液竭者，則目干澀”。指出本病的病機與情志不舒，過勞傷目，目失所養(yǎng)有關(guān)。杞菊地黃丸出自清代《醫(yī)級寶鑒》，為六味地黃丸加枸杞、菊花聯(lián)合而成，功效為滋腎養(yǎng)肝、養(yǎng)陰明目。其中菊花平抑肝陽、清肝明目，配伍枸杞滋補肝腎，益精養(yǎng)血，明目退翳；為臨床治療眼科諸疾的經(jīng)典藥對。諸藥相合，具有滋補不戀邪，泄?jié)岵粋淖饔谩?/p>

本研究納入的9篇文獻可以證實杞菊地黃丸治療干眼療效確切，其臨床療效及安全性均優(yōu)于單純西藥治療。在文獻檢索過程中發(fā)現(xiàn)，已有一篇關(guān)于杞菊地黃丸治療干眼的系統(tǒng)評價[23]，該報道已證實杞菊地黃丸聯(lián)合西藥可提高干眼臨床療效。但針對各項評判指標異質(zhì)性偏大的原因，并未進行過多解釋。本研究通過對納入的9篇文獻進行敏感性分析，探究異質(zhì)性偏大的原因。通過Meta分析中的異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)，BUT存在異質(zhì)性（I2=94.8%、P=0.000），為減少異質(zhì)性發(fā)生的可能，采用敏感性分析進一步探討，依次排除王文美2019[12]、冷仲禹2018[13]、邰鵬超2018[14]、余勇軍2012[20]后，結(jié)果提示具有同質(zhì)性（I2=0%，P=0.480）。分析異質(zhì)性來源的原因時，并未發(fā)現(xiàn)與樣本量大小、發(fā)表年份、疾病的療程、不良反應(yīng)等有關(guān)。因此，推測異質(zhì)性的發(fā)生可能與治療過程中藥物劑量的選擇、使用方法、受試者自身體質(zhì)及生活習(xí)慣等相關(guān)。剔除4篇文獻后發(fā)現(xiàn)，與本研究分析結(jié)果相一致。本敏感性分析數(shù)據(jù)證明杞菊地黃丸治療干眼可延長BUT。

目前，臨床上已有較多關(guān)于杞菊地黃丸治療干眼的文獻研究，但因不符合本Meta分析的納入標準，未納入本次研究。相關(guān)研究[24]證明以六味地黃丸為基礎(chǔ)的杞菊地黃丸能夠調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸，對改善體內(nèi)微環(huán)境有一定的作用。此外，杞菊地黃丸還能夠提高機體免疫力、延緩衰老、促進眼部細胞新生、降低眼部毛細血管通透性[25]。陶娜等[26]用杞菊地黃丸聯(lián)合人工淚液對白內(nèi)障術(shù)后引起的干眼癥狀進行治療，評估臨床療效、BUT、SIT等指標，均較治療前改善，提示杞菊地黃丸干預(yù)可提高淚膜穩(wěn)定性，修復(fù)受損的視覺功能。黎綺雯等[27]將中醫(yī)理論與現(xiàn)代生物學(xué)理論結(jié)合，用杞菊地黃丸聯(lián)合重組成纖維細胞生長因子凝膠治療干眼，充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢，有效率91.7%，可減少單純西藥給患者帶來的毒副作用，起到“治病求本，標本兼治”的作用。

以中醫(yī)經(jīng)典方劑杞菊地黃丸聯(lián)合西藥治療干眼作為主要干預(yù)措施，未見國外文獻的報道。本Meta分析尚存以下局限性：（1）納入文獻未提到陰性結(jié)果及負性影響，可能會導(dǎo)致偏倚風(fēng)險漏斗圖出現(xiàn)發(fā)表上的偏倚；（2）納入文獻大部分未行分配隱藏、盲法、且未報道隨訪、失訪及其原因。

綜上所述，通過對杞菊地黃丸聯(lián)合西藥干預(yù)療法治療干眼的研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)傳統(tǒng)方劑結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療方法具有廣闊的研究前景，今后仍需繼續(xù)擴大對樣本量的采集、采取多中心協(xié)作性研究，設(shè)計嚴格的RCTs試驗，對杞菊地黃丸輔助干預(yù)治療干眼的療效及安全性做進一步的研究，為指導(dǎo)臨床用藥及循證醫(yī)學(xué)提供更加可靠的科學(xué)依據(jù)。