自發(fā)性腦出血預后判斷的研究進展

王僑歐 鄭永科

作者單位：310053浙江中醫(yī)藥大學第四臨床醫(yī)學院（王僑歐）

310006浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院（鄭永科）

自發(fā)性腦出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH）是指非外傷性因素所致的顱內(nèi)血管破裂，血液在腦實質(zhì)中聚集［1］。sICH在我國比西方國家發(fā)生率更高，近年來在我國經(jīng)濟與生活水平的快速增長背景下，sICH的發(fā)病率呈逐年升高且人群年輕化趨勢，具有較高的病死率及致殘率［2］。早期預測患者的轉(zhuǎn)歸對sICH的治療具有重要臨床價值。在臨床上，格拉斯哥昏迷評分、血腫體積及腦室內(nèi)積血等是sICH嚴重度評價和預后預測的常見重要指標［3］。為了提高sICH轉(zhuǎn)歸的判斷能力，臨床上產(chǎn)生了諸多sICH的治療分級標準及各類生物標志物，但各有優(yōu)劣。本文綜合分析各類sICH評分系統(tǒng)及生化指標，從而為臨床使用提供借鑒。

1 腦出血患者的預后判斷評分

1.1 原始腦出血評分（original intracerebral hemorrhage scale，OICH評分） 2001年HEMPHILL等［4］學者提出OICH 評分用來預測腦出血患者30的死亡率，這個評分由基本神經(jīng)檢查、患者基本特征和初始神經(jīng)影像學組成。OICH評分在保證對于腦出血患者預后判斷的準確性前提下，盡可能的提高其簡單性，讓未經(jīng)過專業(yè)卒中培訓過的醫(yī)療人員也可以輕松使用。改良腦出血評分（modified intracerebral hemorrhage score，MICH評分）對OICH評分各項評分進一步細分，有學者認為MICH評分未表現(xiàn)出比OICH評分更好的短期預后判斷，但可以更好的預測6個月的良好預后結(jié)局［5］。也有學者認為MICH評分在預測30 d死亡率與良好預后方面在統(tǒng)計學上優(yōu)于OICH評分［6］。但在長期大量的研究驗證下，OICH評分仍是臨床目前最廣泛使用的短期預后評分［7］。

1.2 急診腦出血評分（emergency department intracerebral hemorrhage scale，EDICH評分） ZIS等［8］學者在2014年開發(fā)出EDICH評分，發(fā)現(xiàn)急診室中腦出血患者入院時格拉斯哥昏迷評分、血腫幕下位置、血腫最大直徑、腦室內(nèi)出血的擴大和國際標準化比值與30 d病死率相關。但這個量表只適用在急診室被診斷為原發(fā)性腦出血且被神經(jīng)外科評估為無手術指征的患者，使用范圍具有一定限制性。值得注意的是，EDICH評分考慮了抗凝藥物對患者30 d病死率的影響，更具有臨床意義。改良版本的急診腦出血評分（modified EDICH，MEDICH）用腦出血的體積代替直徑，更進一步的提高對于患者的精確預后判斷［9］。然而，其也同樣受到不適用于外科手術患者的限制。

1.3 腦出血功能轉(zhuǎn)歸評分（intracerebral hemorrhage function outcome scale，ICH-FOS評分） JI等［10］學者對我國最大的卒中登記機構(gòu)-中國卒中中心的大量連續(xù)急性腦血管事件患者進行研究和驗證隊列，建立ICH-FOS評分，并在衍生和驗證隊列中都顯示出良好的辨別和校正能力。與現(xiàn)有的其他主流腦出血評分相比，ICH-FOS評分對腦出血后1年的不良功能結(jié)局和死亡率顯示出明顯更好的區(qū)分性。同時，ICH-FOS評分在腦出血后30 d、3個月和6個月的不良功能結(jié)局和死亡率方面也表現(xiàn)出與現(xiàn)有的其他評分相當或顯著更好的辨別能力［11］。但此評分基于主要對于亞洲人群的研究，是否適用于其他人群仍需進一步的驗證。

1.4 最大化腦出血評分（max intracerebral hemorrhage score，max-ICH評分） 考慮到存在放棄早期積極治療的腦出血患者，max-ICH評分是基于接受最大化限度治療的腦出血患者的預測判斷模型［12］。SEMBILL等［13］學者在多家醫(yī)療中心進行驗證，對比應用OICH評分在短期及長期預后都具有更優(yōu)的預測能力，max-ICH評分可以更好的區(qū)分預后良好與預后不良的患者，為臨床提供有效的預后評估，減少因錯誤估計患者不良結(jié)局而早期放棄積極治療，從而獲得更大的臨床效益。

1.5 重癥監(jiān)護室里的腦出血患者預后判斷 對于重癥監(jiān)護室里的腦出血患者，AYTULUK等［14］學者研究常規(guī)監(jiān)護嚴重程度評分與腦出血預后評分對患者死亡率的比較，盡管腦出血預后評分（OICH評分、max-ICH評分和ICH-FOS評分）在預測1年死亡率方面都提供令人滿意的結(jié)果，但常見的重癥監(jiān)護評分系統(tǒng)具有更好的預后判斷能力。該研究還指出，需要機械通氣、血腫量、腦室內(nèi)出血、腦葉和非葉區(qū)血腫是腦出血患者1年死亡率的獨立預測因素。

目前有大量腦出血評分幫助臨床醫(yī)師進行sICH預后判斷，如在OICH評分的基礎上加入美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）的ICH分級量表［15］，和ICH-FOS評分以同樣的方式通過評估sICH患者12個月時的改良Rankin量表來判斷預后的功能結(jié)局量表［16］，包含有腦積水、腦疝因素且適用于兒童的小兒腦出血評分［17］。NIHSS評分也可以作為評估sICH死亡率的替代方法［11］?？傊?，主流的評分基本都包含年齡、血腫體積、腦室內(nèi)出血、腦出血位置這幾個核心預后變量。但這些評分均不夠完美，仍需要對sICH這個動態(tài)變化的疾病的預后進一步研究。

2 特異性生物標記物

sICH的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，會促進特定蛋白的上調(diào)及其隨后在腦脊液中的釋放［18］。這些特異性蛋白標志物在腦實質(zhì)和腦脊液中積累，然后以能在腦組織和腦脊液中觀察到的水平成比例的滲入外周循環(huán)。使用敏感和特異的中樞神經(jīng)系統(tǒng)生物標記物可以顯著影響對sICH的腦損傷治療，并改善患者整體的預后［19］。對于主觀的神經(jīng)評估及不能及時得到的神經(jīng)成像而言，廉價便捷的血液生物標記物可能會提供一個客觀評估工具，以提高對sICH的及時干預和循證臨床決策［20］。

S100鈣 結(jié) 合 蛋 白B（S100 calcium-binding protein B，S100B）是一種Ca2+結(jié)合蛋白，屬于S100 EF手型鈣結(jié)合蛋白家族，是常用的星形膠質(zhì)細胞標志物。在與谷氨酸興奮性毒性相關的腦損傷后，S100B可以從星形膠質(zhì)細胞中釋放出來，在星形膠質(zhì)細胞增殖和分化、神經(jīng)元存活和凋亡神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞死亡中發(fā)揮復雜和不同的作用。S100B已被確定為預測早期神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果的前瞻性標志物，并可能將缺血性卒中、短暫性腦缺血和其他急性腦損傷區(qū)分開［19］。最近一項包括35例非創(chuàng)傷性腦出血患者和32例健康對照的研究顯示，腦出血患者入院時和第5天血清中S100B水平顯著升高，且S100B水平與格拉斯哥昏迷評分呈負相關，與NIHSS評分、出血量和住院死亡率呈正相關［21］。

主要存在于成熟的星形膠質(zhì)細胞中的膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）是一種腦特異性的III型中間纖維蛋白，少量存在于其他一些膠質(zhì)細胞中。各種類型的腦損傷和神經(jīng)功能障礙與腦內(nèi)膠質(zhì)細胞增生和隨后的GFAP上調(diào)有關［19］。最近的研究記錄了輕度、中度或重度腦損傷后成人患者腦脊液和血清中GFAP或其分解產(chǎn)物水平的升高，這些升高的GFAP水平也與兒童腦損傷的嚴重程度和預后相關［19］。即使在早期的研究中，GFAP也被認為是腦出血發(fā)病6 h內(nèi)的生物標志物，以2.9 ng/L為界值，鑒別腦出血和缺血性卒中的敏感度為79%，特異度為98%［22］。

作為一種結(jié)構(gòu)親水性蛋白，髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細胞和施萬細胞髓鞘結(jié)構(gòu)的組織中起至關重要的作用，在缺血性卒中和腦出血患者的腦脊液中可以檢測到MBP水平升高［19］。在一項早期研究中，于腦出血患者的腦脊液樣本中發(fā)現(xiàn)在腦卒中后第1天MBP水平升高，在收集的缺血性腦卒中和腦出血患者樣本中，MBP水平在第5天比第1天升高，MBP水平與腦損傷相關，較高的水平預示著不良的短期預后［19］。最近的研究表明，血清MBP水平在成人和兒童腦出血患者中具有前瞻性的預后價值［23］。

來自于神經(jīng)元特異性的II型微管相關蛋白家族的tau蛋白（tau protein）是一種高度可溶的結(jié)構(gòu)蛋白。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，tau蛋白主要在神經(jīng)元中表達，通過神經(jīng)元細胞骨架的形成及微管蛋白的相互作用，在微管結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定中起關鍵作用。Tau蛋白聚集體首次在阿爾茨海默病中被描述，長期以來，腦脊液中的磷酸化和總tau蛋白水平一直被認為是區(qū)分神經(jīng)退行性疾病和健康衰老的有效標志物［19］。在包括腦卒中和腦外傷在內(nèi)的急性腦損傷后，腦脊液中tau蛋白也增加。在腦出血患者中，一項對176例患者的研究表明，入院時測量的血清tau水平對癥狀出現(xiàn)后3個月的死亡率和不良的神經(jīng)預后有預測價值［24］。

最初見于在神經(jīng)內(nèi)分泌癌中的神經(jīng)元特異烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE），主要存在于神經(jīng)元中。早期已有報道在腦損傷患者中血清NSE濃度升高，NSE水平與神經(jīng)預后相關，提示NSE水平可作為腦損傷的診斷和預后生物標志物［23］。進一步的研究表明，腦卒中后72 h的血清NSE水平與較差的神經(jīng)預后顯著相關，NSE和IL-10的濃度也對早期神經(jīng)行為結(jié)果有很高的預測價值［19］。同時72 h內(nèi)的最大血清NSE和C反應蛋白水平已被證明與神經(jīng)功能障礙的嚴重程度相關［25］。且在一項包括44例缺血性卒中患者和17例腦出血患者的研究發(fā)現(xiàn)，腦出血患者血清中的NSE濃度中位數(shù)高于缺血性卒中組［26］。

盡管迄今為止臨床上尚無標準的判斷sICH預后的生物標志物，但已確定與其病理生理途徑相關的幾種血液特異性生物標志物在臨床中的效用，可以為sICH當前的診斷、干預、風險分層和監(jiān)測提供額外治療的信息。目前一些有價值的生物標記物仍處于早期開發(fā)階段，還需要進一步的臨床試驗確定其在臨床實踐中的實用性。尤其是在神經(jīng)重癥監(jiān)護病房，能夠估計卒中發(fā)病時間或區(qū)分缺血性卒中和出血性卒中的早期生物標志物，以幫助臨床決策，如是否進行溶栓治療等，至關重要。

3 其他預后判斷進展

血腫擴大是腦出血患者預后不良的已知危險因素。CT血管造影術（computed tomography angiography，CTA）的“斑點征”被描述為血腫擴大和神經(jīng)功能不良的預測指標［27］?！盎旌险鳌痹陬A測神經(jīng)惡化方面也具有相對的陽性預測價值［28］?！昂诙凑鳌笔橇硪环N預測血腫擴大的CT征象［29］。MOROTTI等［30］研究表明，聯(lián)合使用CTA斑點征和CT上血腫內(nèi)的任何低密度比單獨使用CTA斑點征更能預測血腫的擴大。sICH患者血腫的擴大將直接導致神經(jīng)功能的惡化，造成預后不良。近年有學者使用半計算機輔助技術測量血腫體積，將血腫擴大和腦室內(nèi)出血增長納入OICH評分開發(fā)出動態(tài)腦出血評分（dynamic intracerebral hemorrhage score，dICH評分），將獨立的非對比CT標記添加到OICH評分里開發(fā)出超早期腦出血評分（ultra-early intracerebral hemorrhage score，uICH評分），并與OICH評分進行研究比較，dICH 評分和 uICH 評分在預測不良功能結(jié)果方面表現(xiàn)出更好的性能［31］。

4 結(jié)論

對于sICH預后的判斷，單一的方法不夠完善，聯(lián)合多個判斷標準，如從特異生物標志物測量中獲得的信息可與急性神經(jīng)成像結(jié)合使用，或腦出血量表加入更多的影像學指征及靈敏的生物標記物，進一步確定是否存在可挽救的組織，并進行更合適的治療。此外，還需考慮手術與非手術患者的預后區(qū)別，以及手術患者不同手術方式的預后結(jié)局。