環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素誘導(dǎo)治療狼瘡性腎炎的臨床效果

李鎛江 肖友文 董建華 何玲 潘紅霞

【摘要】 目的：評價環(huán)磷酰胺（CTX）聯(lián)合潑尼松在誘導(dǎo)治療狼瘡性腎炎（LN）中的效果。方法：選取2016年9月-2018年6月樂山市人民醫(yī)院收治的LN患者62例。所有患者均給予CTX沖擊聯(lián)合潑尼松誘導(dǎo)治療。于治療前及治療后分別測定SLE疾病活動指數(shù)（SLEDAI）、24 h尿蛋白、外周血白細胞、血紅蛋白、血小板、總蛋白、白蛋白、尿素、肌酐、尿酸、補體C3和C4的變化情況，評估臨床療效。結(jié)果：治療后1個月，外周血白細胞、血紅蛋白、白蛋白、補體C3、24 h尿蛋白、SLEDAI評分均較治療前明顯改善（P<0.05），總有效率為12.9%;治療后6個月，總蛋白、補體C4與治療前比較明顯改善（P<0.05）;治療后6個月，血紅蛋白、總蛋白、白蛋白、補體C3、24 h尿蛋白、SLEDAI評分均較治療后1個月明顯改善（P<0.05），總有效率70.96%。而治療后1個月及治療后6個月，血小板、尿素、肌酐、尿酸均無明顯改善（P>0.05）。結(jié)論：CTX聯(lián)合潑尼松誘導(dǎo)治療LN的效果顯著，值得在臨床中采納及應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 環(huán)磷酰胺 潑尼松 狼瘡性腎炎

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.23.010 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2020）23-00-03

Clinical Efficacy of Cyclophosphamide Combined with Hormone Induction in the Treatment of Lupus Nephritis/LI Bojiang， XIAO Youwen， DONG Jianhua， HE Ling， PAN Hongxia. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（23）： -30

[Abstract] Objective： To evaluate the efficacy of Cyclophosphamide （CTX） combined with Prednisone in the induction treatment of lupus nephritis （LN）. Method： Sixty-two LN patients admitted in Leshan Peoples Hospital from September 2016 to June 2018 were selected. All patients were treated with CTX shock combined with Prednisone induction. Systemic lupus erythematosus disease activity index （SLEDAI）， 24 h urine protein， peripheral blood leukocyte， hemoglobin， platelet， total protein， albumin， urea， creatinine， uric acid， complement C3 and C4 were observed before and after treatment. Curative effect was evaluated. Result： One month after treatment， peripheral blood leukocyte， hemoglobin， albumin， complement C3， 24 h urine protein and SLEDAI score were significantly improved compared with those before treatment （P<0.05）. The total effective rate was 12.9%. Six months after treatment， total protein and complement C4 were significantly improved compared with those before treatment （P<0.05）. At six months after treatment， hemoglobin， total protein， albumin， complement C3， 24 h urine protein， and SLEDAI score were significantly improved compared with one month after treatment （P<0.05）. The total effective rate was 70.96%. However， there were no significant improvement in platelet， urea， creatinine and uric acid after one month and six months （P>0.05）. Conclusion： CTX combined with Prednisone induction treatment for LN is effective and worthy of clinical application.

[Key words] Cyclophosphamide Prednisone Lupus nephritis

First-authors address： Leshan Peoples Hospital， Leshan 614000， China

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種復(fù)雜的、病因未明的異質(zhì)性自身免疫性疾病，好發(fā)于育齡女性，血清學(xué)特征為抗雙鏈DNA抗體、抗Smith抗體、抗組蛋白抗體、抗核抗體、抗心磷脂抗體、抗核小體抗體等多種自身抗體陽性，臨床特征為皮膚黏膜、肌肉骨骼、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸循環(huán)系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)等多器官多系統(tǒng)受累。約60%的SLE患者會出現(xiàn)腎臟受累，發(fā)展為狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）后，10%～15%的患者進展至終末期腎臟病，并需要血液透析，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后[1]。相關(guān)研究顯示，SLE患者的5年、10年生存率分別為94%和89%[2]，狼瘡腎損害則是患者最常見的死亡原因和死亡的獨立危險因素，出現(xiàn)腎臟損害者的5年生存率僅為87%[3]。因此，早期診斷和早期治療尤為重要，以降低疾病危害，使患者獲益。本文采用自身對照的臨床試驗方案，回顧性分析筆者所在醫(yī)院環(huán)磷酰胺（CTX）聯(lián)合潑尼松誘導(dǎo)治療的LN患者的臨床資料，探討該治療方式的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年9月-2018年6月樂山市人民醫(yī)院收治的LN患者62例，所有患者均符合2012年系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際臨床協(xié)作組的SLE診斷標準。在確診為SLE的基礎(chǔ)上，患者24 h尿蛋白>0.5 g即可診斷為LN[4]。排除標準：嚴重感染、妊娠及哺乳期婦女;各臟器或系統(tǒng)重癥原發(fā)疾病者;合并其他風濕病者。其中，男8例，女54例;年齡20～62歲，平均（44.6±9.9）歲。

1.2 誘導(dǎo)治療方法

（1）CTX方案：將CTX加入500 ml 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，1次/月，600～1 000 mg/次，可根據(jù)病情適當調(diào)整，共6次。（2）潑尼松方案：1 mg/（kg·d），若患者存在肝酶升高，則換為甲潑尼龍0.8 mg/（kg·d），每日晨服，劑量可根據(jù)病情適當調(diào)整，持續(xù)4～8周。

1.3 觀察指標及評價標準

觀察治療效果，并分別于治療前、治療后1、6個月監(jiān)測24 h尿蛋白、外周血白細胞、血紅蛋白、血小板、總蛋白、白蛋白、尿素、肌酐、尿酸、補體C3和C4水平，同時以SLE疾病活動指數(shù)（SLEDAI）計算SLE病情活動評分，0～4分基本無活動，5～9分輕度活動，10～14分中度活動，≥15分重度活動。

治療效果：評價標準，完全緩解：24 h尿蛋白<0.5 g，腎功能正?；蚪咏＃◆^基線水平上升<25%），無活動性尿沉渣（<5個紅細胞/HP，<5個白細胞/HP），白蛋白>30 g/L;部分緩解：24 h尿蛋白下降≥50%至<3.5 g/d，且腎功能正?；蚪咏＃◆^基線水平上升<25%）[4]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用Graphpad prism 7.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。呈正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，采用單因素方差分析;呈非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（M）四分位數(shù)（P25，P75）表示，采用Friedman秩和檢驗;P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血液學(xué)指標、24 h尿蛋白、疾病活動度變化情況

治療后1個月，外周血白細胞、血紅蛋白、白蛋白、補體C3、24 h尿蛋白、SLEDAI評分均較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后1個月血小板、總蛋白、尿素、肌酐、尿酸、補體C4與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后6個月，總蛋白、補體C4均較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后6個月血紅蛋白、總蛋白、白蛋白、補體C3、24 h尿蛋白、SLEDAI評分均較治療后1個月明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。但治療后6個月血小板、尿素、肌酐、尿酸與治療前及治療后1個月比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 治療效果

治療后1個月，完全緩解2例（3.22%），部分緩解6例（9.68%），總有效8例（12.9%）;治療后6個月，完全緩解22例（35.48%），部分緩解22例（35.48%），總有效44例（70.96%），見表2。

3 討論

SLE是一種由多因素和多機制介導(dǎo)的彌漫性結(jié)締組織病，臨床表現(xiàn)多樣。SLE患者體內(nèi)淋巴細胞凋亡紊亂，補體系統(tǒng)與單核吞噬細胞系統(tǒng)清除功能障礙，從而導(dǎo)致體內(nèi)游離核小體與各種自身抗體大量產(chǎn)生，免疫復(fù)合物異常沉積于腎臟，局部炎性細胞浸潤，同時產(chǎn)生白介素、骨橋蛋白、干擾素等細胞因子，造成細胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡及氧化-抗氧化系統(tǒng)失衡等多種機制相互作用，最終導(dǎo)致LN的發(fā)生發(fā)展[5]。

LN誘導(dǎo)治療的核心藥物包括糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑。CTX用于LN的誘導(dǎo)緩解治療中最為經(jīng)典的方案為美國風濕病學(xué)會（ACR）方案和歐洲抗風濕病聯(lián)盟方案。ACR方案為靜脈滴注CTX 500～1 000 mg/m2，1次/月。本研究采用ACR方案，根據(jù)患者的體表面積個體化選擇CTX的劑量，結(jié)果顯示，CTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素能顯著改善LN患者的外周血白細胞、血紅蛋白、白蛋白、總蛋白、補體C3、補體C4、24 h尿蛋白、SLEDAI評分，降低了病情活動，總有效率70.96%，完全緩解率35.48%，取得了滿意的治療效果。在治療后1個月，總蛋白、補體C4無明顯改善，但在治療后6個月總蛋白、補體C4均較治療前明顯改善，以及血紅蛋白、白蛋白、補體C3、24 h尿蛋白、SLEDAI評分繼續(xù)改善，提示LN的治療時限較長，需要長期的免疫抑制治療優(yōu)化血清學(xué)、免疫學(xué)、疾病活動度等指標的改善，以獲得更好的療效，使患者盡可能處于完全緩解或部分緩解，同時也提示臨床醫(yī)師告知患者堅持長期治療及長期隨訪的重要性。國內(nèi)的一項多中心研究表明，經(jīng)CTX-ACR方案治療39例LN，6個月后總有效率和完全緩解率分別為82.1%和38.5%[6]，與本研究結(jié)果相似。另一項國內(nèi)的多中心研究顯示，經(jīng)CTX-EULAR方案治療30例LN，6個月后總有效率和完全緩解率分別為75%和25%[7]，與本研究結(jié)果相似。在Houssiau等[8]的研究中，低劑量組CTX和高劑量組CTX的腎臟緩解率分別為54%和71%。而Ginzler等[9]的結(jié)果表明，經(jīng)CTX-ACR方案治療69例LN，6個月后總有效率僅為30.4%，完全緩解率僅有5.8%，與本研究結(jié)果存在差異。此外，來自香港地區(qū)的一份研究顯示，經(jīng)CTX治療21例LN，12個月后總有效率和完全緩解率高達90%和76%[10]。以及另外兩項研究評估了CTX用于LN的誘導(dǎo)治療，均使患者達到了有效的緩解[11-12]。本研究的總有效率、完全緩解率和部分學(xué)者的研究結(jié)果類似，但又和其他學(xué)者的研究結(jié)果存在著較大差異，筆者認為這可能與采用了不同的緩解標準，以及與LN患者的種族、地域、療效評估時間等因素有關(guān)。目前對于LN完全緩解、部分緩解的定義，并未達到一致意見[4]。例如，Mok等[13]以24 h尿蛋白<1 g作為完全緩解的標準，對LN患者經(jīng)口服潑尼松聯(lián)合靜脈滴注CTX治療24個月，總有效率達73%（完全緩解率59%，部分緩解率14%），而本研究以24 h尿蛋白<0.5 g作為完全緩解的標準，僅治療6個月后評估療效，總有效率達70.96%（完全緩解率35.48%，部分緩解率35.48%），治療時間較其縮短，完全緩解的納入標準較其嚴格，因此，這可能是Mok等[13]研究的完全緩解率優(yōu)于本研究的原因。

本研究也存在一定局限性。第一，入選的病例較少，且為單中心對CTX聯(lián)合激素治療LN進行觀察，治療方案應(yīng)為2年，包括誘導(dǎo)緩解（6個月）和維持緩解（18個月）治療，但該研究僅回顧性報道了誘導(dǎo)緩解的療效，未對維持緩解的療效進行分析報道。第二，完全緩解和部分緩解病例的療效差異原因未進行探討。第三，入選的病例囊括了初診初治、復(fù)發(fā)的LN患者及男性LN患者、不同年齡階段的LN患者，可能存在著療效差異，但因樣本量不足而未進行相應(yīng)的對比分析研究。第四，未結(jié)合患者的腎臟病理進行分析。以上是本次回顧性研究的不足之處，今后需納入更多的樣本量，進行更詳細的分類研究，提高對CTX聯(lián)合激素治療SLE 的認識。

隨著研究的深入，雖然目前已有霉酚酸酯、他克莫司、生物制劑等新型免疫抑制劑用于LN的治療，但是CTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療LN的療效相似或稍遜于霉酚酸酯或霉酚酸酯聯(lián)合他克莫司治療LN，而生物制劑的安全性和有效性目前尚未明確[14]。

總之，CTX聯(lián)合潑尼松作為LN的誘導(dǎo)治療方法，效果顯著，值得在臨床中采納及應(yīng)用。

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（收稿日期：2020-03-31） （本文編輯：桑茹南）