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    肥胖對骨質(zhì)疏松調(diào)節(jié)機(jī)制的研究進(jìn)展

    2016-03-15 15:00:10曾春艷梁秀文邱珺朱磊王桂卿
    呼倫貝爾學(xué)院學(xué)報 2016年4期
    關(guān)鍵詞:脂聯(lián)素瘦素負(fù)相關(guān)

    曾春艷 梁秀文 邱珺 朱磊 王桂卿

    (呼倫貝爾市人民醫(yī)院 內(nèi)蒙古 海拉爾 021008)

    引言

    肥胖癥與骨質(zhì)疏松癥這兩類代謝性疾病是目前國內(nèi)外熱點關(guān)注的問題。二者嚴(yán)重影響患者健康、生活質(zhì)量及工作能力和壽命。越來越多的研究顯示:遺傳因素、環(huán)境因素可導(dǎo)致肥胖的同時也是誘發(fā)骨質(zhì)疏松的高危因素,且肥胖與骨量減少關(guān)系密切[1]。既往大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為肥胖是骨量的保護(hù)因素,但近年來越來越多的學(xué)者認(rèn)為肥胖對骨質(zhì)疏松的影響是多因素共同作用的,不能單純的將肥胖看作是骨量的保護(hù)性因素,應(yīng)從多方面進(jìn)行分析。例如Zhao等[2]通過對1998名中國人及4489名高加索白種人進(jìn)行研究,認(rèn)為在排除體質(zhì)量和機(jī)械負(fù)荷對骨量的影響后,脂肪和骨密度是呈負(fù)相關(guān)。肥胖與骨質(zhì)疏松的關(guān)系尚存在爭議,本文就肥胖對骨質(zhì)疏松的影響的相關(guān)研究做一綜述。

    1.肥胖與骨質(zhì)疏松概述

    肥胖癥(obesity)是體內(nèi)脂肪堆積過多和(或)分布異常、體重增加,是遺傳因素、環(huán)境因素等多種因素相互作用所引起的慢性代謝性疾病。體重指數(shù)(BMI)是評價肥胖的常用指標(biāo)。骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量降低和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征,導(dǎo)致骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病。臨床上主要表現(xiàn)為骨痛和肌無力,負(fù)重能力下降或不能負(fù)重。重者可于輕微活動、創(chuàng)傷、彎腰、負(fù)重、擠壓或摔倒后發(fā)生骨折,臨床上部分患者可表現(xiàn)為駝背和胸廓畸形[3]。骨密度(bone mineral density, BMD)是評價骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)。

    2.肥胖對骨質(zhì)疏松的調(diào)節(jié)機(jī)制

    2.1 激素及細(xì)胞因子調(diào)節(jié)機(jī)制

    2.1.1 瘦素

    瘦素是肥胖基因編碼的16KD的蛋白質(zhì),參與了體脂儲存、食物攝取與能量消耗之間的轉(zhuǎn)換,具有潛在的保護(hù)骨組織的作用,屬于白色脂肪分泌的一類激素[4]。Tang等認(rèn)為瘦素是很強(qiáng)的中樞性骨形成抑制劑,且可透過血腦屏障,通過激活下丘腦肥胖基因-Rb受體,或是通過調(diào)控NPY和Y2受體,導(dǎo)致下丘腦抑制成骨細(xì)胞因子的釋放,而這些受體是通過調(diào)節(jié)自身功能而影響骨形成,本身不會造成明顯內(nèi)分泌失衡[5]。在外周神經(jīng)系統(tǒng)中,瘦素可直接刺激骨髓質(zhì)細(xì)胞向骨細(xì)胞分化,抑制其向脂肪細(xì)胞分化。其亦能激活成骨細(xì)胞上的β2腎上腺受體,通過核轉(zhuǎn)錄因子-RANK配體途徑刺激破骨細(xì)胞的分化[6],即通過交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)骨代謝。瘦素對骨密度影響復(fù)雜多樣,既可通過中樞系統(tǒng)間接調(diào)控,又可通過外周系統(tǒng)直接影響骨形成,瘦素與骨密度的關(guān)系尚未明確。

    2.1.2 脂聯(lián)素

    脂聯(lián)素在脂肪細(xì)胞合成,具有抗動脈硬化、調(diào)節(jié)能量平衡、抗炎及調(diào)控骨代謝的作用。其作用機(jī)理可能如下:(1)脂聯(lián)素可以抑制破骨細(xì)胞的活性;(2)脂聯(lián)素通過誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的分化和增殖來減少骨吸收;(3)通過脂聯(lián)素受體(AdipoR)/p38,絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路,激活RANK-RANKL信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,進(jìn)而促進(jìn)破骨細(xì)胞的激活,抑制成骨細(xì)胞骨保護(hù)素的產(chǎn)生[7]。此外,脂聯(lián)素還可通過其他方式影響骨代謝,如通過產(chǎn)生RAN-L和骨保護(hù)素、激活并且抑制NF-Kβ等方式調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞活性,阻止骨髓骨成脂獲得前脂肪細(xì)胞影響骨髓環(huán)境,這些均與骨形成有關(guān)[4]。Basurto等[23]研究結(jié)果顯示:在排除了年齡、性別、種族及吸煙和糖尿病的影響后,發(fā)現(xiàn)血清脂聯(lián)素與 BMD呈負(fù)相關(guān),且進(jìn)一步證實脂聯(lián)素與 BMD的聯(lián)系比瘦素更緊密。

    2.1.3 雌激素

    雌激素不僅分布在性腺組織中,在脂肪組織中也有分布,它具有調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換和減少破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收的作用。絕經(jīng)后婦女因卵巢功能衰退,無法分泌雌激素,則需由脂肪細(xì)胞分泌的芳香酶作用下將雄激素合成雌激素。早期骨髓基質(zhì)干細(xì)胞可直接刺激骨形成,抑制脂肪細(xì)胞分化,而雌激素的含量與骨髓基質(zhì)干細(xì)胞數(shù)量稱正相關(guān)[4]。賴玉金等[8]的研究也顯示雌二醇(E2)與BMD含量呈正向相關(guān)。E2是雌性激素中生物活性最強(qiáng)的一種,E2可通過成骨細(xì)胞的受體結(jié)合抑制破骨細(xì)胞,可直接抑制造血細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子,進(jìn)而剌激破骨細(xì)胞前體增殖[9]。卵巢合成E2,E2能促進(jìn)骨鈣沉積、減少皮質(zhì)骨、松質(zhì)骨的丟失。有研究表明,婦女從更年期以后,卵巢功能減退明顯, E2水平明顯降低從而影響骨的代謝[10]。

    2.1.4 其它

    肥胖對骨質(zhì)疏松的影響,除以上幾種因素外,還有其他因素作用,如:胰島素能夠直接作用于成骨細(xì)胞上的受體,促進(jìn)骨細(xì)胞的生成。并且胰島素增加脂肪對骨的保護(hù)作用。其他胰源性激素如:胰淀素直接刺激成骨細(xì)胞的增殖,抑制破骨細(xì)胞和骨吸收。再如:Preptin具有刺激骨細(xì)胞的分化,增殖和生存的作用,但并不影響破骨細(xì)胞的活動。IGF-1能刺激成骨細(xì)胞活動,隨后促進(jìn)基質(zhì)形成并且抑制骨膠原降解,故瘦素與 IGF-1可做為婦女骨質(zhì)疏松早期篩查的指標(biāo),其改變可較骨密度明顯減少早20年左右[4]。

    2.2 肥胖的非激素因素對骨質(zhì)疏松的影響

    骨質(zhì)疏松癥與肥胖的關(guān)系是多種因素共同介導(dǎo)的,不僅與脂肪量有關(guān),同樣與脂肪的分布有十分密切的關(guān)系。而脂肪的分布與性別也有一定的相關(guān)性,在男性脂肪分布多見于“腹型”或“中心性”肥胖。女性肥胖多為“外周性”肥胖[3]。馬春明等[11]對肥胖患者與骨質(zhì)疏松的關(guān)系進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)腹型肥胖與骨礦鹽質(zhì)量(BMC)呈負(fù)相關(guān),而軀干脂肪質(zhì)量/總體脂肪與BMD呈負(fù)相關(guān),并提出向心性的脂肪分布可影響并導(dǎo)致骨量減少。沈蕓等[12]研究也發(fā)現(xiàn),中青年人群的腰圍及腰臀比是與BMD呈負(fù)相關(guān);而在老年人群,腰圍及腰臀比與BMD無相關(guān)性,進(jìn)而提示腹型肥胖可能是骨質(zhì)疏松的高危因素。

    2.2.1 腹型肥胖中腰周脂肪與髖周脂肪對比

    徐君翔等[1]提出脂肪的分布部位不同,而腹型肥胖中脂肪沉積的部位對骨密度的影響也存在一定的差異。在控制了年齡及體重等相關(guān)變量后,對 12285名體檢人員的髖部及腰椎部脂肪分布與骨密度進(jìn)行分析,其結(jié)果顯示髖部的脂肪比與骨密度的負(fù)相關(guān)性顯著。而腰椎脂肪比與骨密度的相關(guān)性比較復(fù)雜,在男性BMI較小的人群中,腰椎周圍脂肪比和腰椎骨密度甚至呈正相關(guān);而男性腰周周圍脂肪比例高的人群,其骨密度平均值較低。徐君翔認(rèn)為:“這可能是由于腰椎和髖部周圍脂肪的組成成分不同,髖部的脂肪是以皮下脂肪為主,腰椎所在的腹部脂肪層包括了腹腔內(nèi)的內(nèi)臟脂肪和腹部的皮下脂肪兩部分,其原因可能是由于皮下脂肪較腹腔內(nèi)的脂肪有更多的性激素受體,能結(jié)合更多的性激素,造成髖部皮下脂肪多的人體內(nèi)游離的性激素水平低,直接影響骨量的形成”[1]。而腹部的脂肪其分泌激素及細(xì)胞因子對骨密度的影響仍沒有定論。

    2.2.2 皮下脂肪與內(nèi)臟脂肪對比

    近年來的諸多研究顯示:皮下脂肪組織(subcutaneous adipose tissue, SCAT)與內(nèi)臟脂肪(visceral adipose tissue, VAT)對骨質(zhì)疏松的影響是有顯著差異的[13-14]。人體的后背、臀部及腹前壁等組織的脂肪組織占總脂肪量的 80%以上,以SCAT為主;分布在大網(wǎng)膜及腸系膜的VAT則不足20%。但VAT的血流供應(yīng)及神經(jīng)分布遠(yuǎn)較SCAT豐富,SCAT的靜脈回流入體靜脈。而VAT產(chǎn)生的FFA和脂肪因子可通過門靜脈回流到達(dá)肝臟。另外,VAT的脂肪細(xì)胞還可分泌多種激素及細(xì)胞因子,如:瘦素、脂聯(lián)素、炎性因子如如 IL-1、腫瘤壞死因子及IL-6等。Campos RM等[15]的研究結(jié)果表明:內(nèi)臟脂肪與骨密度呈負(fù)相關(guān)。Ackerman KE等[16]也證實青年女性骨密度與皮下脂肪呈正相關(guān),而與內(nèi)臟脂肪呈負(fù)相關(guān)。在國內(nèi),楊威等人[17]就骨質(zhì)疏松癥患者內(nèi)臟脂肪面積與骨密度相關(guān)性進(jìn)行研究,結(jié)果顯示:SCAT、體質(zhì)指數(shù)均與骨密度呈正相關(guān),其中SCAT與骨密度相關(guān)性較體質(zhì)指數(shù)高,VAT與骨密度呈負(fù)相關(guān)[17]。楊威等研究結(jié)果與國外部分學(xué)者的研究結(jié)果,即中心性肥胖可導(dǎo)致骨量減少和骨質(zhì)疏松的觀點是一致的[22]。

    2.2.3 肥胖患者性別對骨質(zhì)疏松的影響

    性別的差異也會影響脂肪與骨密度之間的關(guān)系。徐君翔的研究顯示,“在BMI高的組中,女性髖部脂肪比和骨密度的負(fù)相關(guān)性更顯著,在BMI<20kg/㎡組中,兩者之間無有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性;在BMI>25kg/㎡組中,髖部的脂肪比和髖部骨密度間負(fù)相關(guān),髖部的脂肪比和腰椎骨密度之間的負(fù)相關(guān)均為最顯著;但在男性中,髖部的脂肪比和腰椎骨密度的負(fù)相關(guān)性在BMI較小的組中更為顯著”[1]。提示髖部脂肪比和骨密度之間的關(guān)系存在性別差異。(這種差異的原因可能是女性體重的增加是以脂肪增多為主,髖部及腰椎周圍的脂肪比與BMI的增加成正相關(guān)。男性BMI的升高的同時,腹部的脂肪明顯高于髖部的脂肪增高,且髖部脂肪的比例變化較小,同時又肌肉組織的增加。肌肉組織對骨密度的作用大于脂肪對于骨密度的作用,因而,在男性中,BMI高的人群,髖部脂肪比例增加,但體重、肌肉組織等有利骨密度的因素部分抵消了脂肪對骨密度的不利效應(yīng)。

    2.2.4 體質(zhì)量中的不同組成成分對骨質(zhì)疏松的影響

    “大量研究雖已證實體質(zhì)量是BMD的預(yù)測因子,但不能簡單地將肥胖看為骨骼的保護(hù)因子”[11]。目前研究顯示臨床評估肥胖的常用指標(biāo)BMI有較大的局限性。人體重量主要由肌肉和脂肪等軟組織組成(大約占 95%),其中肌肉組織占據(jù)了很大的比例,而BMI無法對兩者進(jìn)行區(qū)分,故有學(xué)者認(rèn)為BMI高,存在兩種狀況:脂肪為主的肥胖和肌肉為主的強(qiáng)壯。既往研究顯示:“BMI高的人骨密度值也高,提示BMI高是骨量的保護(hù)性因素。但不同體成分與BMD關(guān)系尚無一致結(jié)論,有學(xué)者認(rèn)為脂肪是BMD的主要影響因素”[18-19],也有學(xué)者認(rèn)為:“肌肉組織與BMD的關(guān)系更顯著,提示肌肉組織對于骨密度有保護(hù)作用,主要肌肉組織存在就會有收縮牽拉作用力,這種機(jī)械應(yīng)力和體重機(jī)械負(fù)荷一同促進(jìn)骨密度增加”[20]。還有學(xué)者認(rèn)為:“此關(guān)系存在性別差異,男性全身BMD增高與肌肉量增加有關(guān),而女性BMD增加則主要與脂肪量有關(guān)”[21]。故 BMI高的患者骨密度值是由于肌肉還是由于脂肪組織目前仍有待進(jìn)一步研究。

    3.小結(jié)

    本文對國內(nèi)外多項研究結(jié)果進(jìn)行整理分析,發(fā)現(xiàn)肥胖仍是骨質(zhì)疏松的高危因素,并且多種激素及因子對骨質(zhì)疏松均有一定影響,影響機(jī)制較明確,尤其是在肥胖患者中這種影響更明顯。但臨床尚缺乏有關(guān)肥胖與骨質(zhì)疏松相關(guān)性的預(yù)測指標(biāo)或是生物學(xué)因子檢測,臨床仍主要以影像學(xué)評估骨質(zhì)疏松,其準(zhǔn)確性受多種因素影響,如骨量、脂肪含量等,尤其是對肥胖患者骨密度的評估不能單純依靠影像學(xué)指標(biāo),故臨床亟需能全面反映患者全身骨質(zhì)情況的檢測指標(biāo),以期能早期預(yù)測骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險。

    肥胖與骨質(zhì)疏松的關(guān)系復(fù)雜多樣,兩者之間共享著某些環(huán)境因素和遺傳因素。而且肥胖也與多種疾病并存,并提示可能與 2型糖尿病、血脂異常、高血壓、冠心病、卒中、腫瘤等密切相關(guān),這些不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、降低患者壽命,并且增加骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險。因此,在今后的肥胖與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性研究中,上述因素同樣需要引起重視。

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