茵梔黃聯(lián)合口服酪酸梭菌輔助治療足月兒高膽紅素血癥的臨床研究

季加忠

（南京江北人民醫(yī)院兒科，江蘇南京，210048）

新生兒高膽紅素血癥是新生兒期最常見的疾病之一，部分患兒可出現(xiàn)嚴(yán)重高紅素血癥甚至膽紅素腦病，輕則留下神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，重則危急患兒的生命，給社會和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。藍光照射治療是目前最常用的最有效的治療方法，近年來亦有聯(lián)合中藥/益生菌的治療，但是具體治療效果有待進一步研究。本研究即在常規(guī)藍光治療的基礎(chǔ)上，探討輔助茵梔黃聯(lián)合口服酪酸梭菌治療的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月～2018年2月期間于南京江北人民醫(yī)院新生兒科接納新生兒高膽紅素血癥患兒，符合《實用新生兒學(xué)》[1]內(nèi)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，最后入選共377例。其中2010年1月～2014年1月未常規(guī)口服茵梔黃與酪酸梭菌的173例患兒設(shè)為對照組，2014年2月～2018年2月在藍光治療基礎(chǔ)上加服茵梔黃與酪酸梭菌的204例患兒設(shè)為實驗組204例。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：胎齡37～42周，體質(zhì)量＞2500g。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重度窒息、嚴(yán)重感染、膽管畸形及閉鎖等嚴(yán)重畸形、呼吸困難、胃腸功能障礙等喂養(yǎng)不能耐受口服藥物及使用白蛋白或丙種球蛋白患兒。②膽紅素水平已達換血標(biāo)準(zhǔn)及入院時已經(jīng)出現(xiàn)膽紅素腦病癥狀的患兒。

1.3 方法

除治療原發(fā)病外給予常規(guī)治療，如補充液體及核黃素等，對照組為單純藍光光療，采用雙面光療，持續(xù)6～12h/次，停止12～24h后可繼續(xù)光療，可連續(xù)治療2～4次，測定患兒皮膽紅素、血清膽紅素后依照測定結(jié)果確定是否繼續(xù)給予光療，以不同病因落實不同輔助治療方案，見有感染癥狀則予以抗生素。

實驗組在上述治療方案上給予茵梔黃口服液（北京雙鶴高科天然藥物有限公司生產(chǎn)）3mL/次，3次/d，及酪酸梭菌活菌膠囊420mg（青島東海藥業(yè)有限公司），0.5粒/次，2次/d，持續(xù)服藥5d，于治療24h，72h，120h后獲取患兒血液樣本進行血清膽紅素及皮膽紅素檢測。

1.4 觀察指標(biāo)

分析患兒病因，觀察兩組患兒治療前、治療24h，72h，102h膽紅素及消退時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 高膽紅素血癥患兒病因及一般情況比較

對照組與實驗組間除入院時日齡有差異外，在病因及性別、胎齡、出生體質(zhì)量方面比較均無明顯差異。見表1。

2.2 兩組治療前后膽紅素及下降天數(shù)比較

比較兩組治療前膽紅素比較無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，常規(guī)藍光治療的基礎(chǔ)上輔用茵梔黃及金雙岐后膽紅素下降較對照組快，雖然在治療24h后兩組膽紅素值無明顯差異（=1.342=0.106），但是繼續(xù)治療后，在72h及120h測膽紅素值實驗組總膽紅素值較對照組低（＜0.05），而且兩者間消退時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。見表 2。

3 討論

高膽紅素血癥在新生兒中十分常見，其病因十分復(fù)雜，且臨床表現(xiàn)形式多樣。有研究發(fā)現(xiàn)，新生兒出生后有較高膽紅素血癥發(fā)病風(fēng)險，而早產(chǎn)兒發(fā)病率較正常新生兒顯著更高，且更易病情普遍更為嚴(yán)重。新生兒高膽紅素血癥以未結(jié)合膽紅素升高為主，主要來源于紅細胞破壞后的血紅蛋白轉(zhuǎn)變而來，膽紅素在人體生理活動中具有重要作用，其屬于自由基清除劑，對機體各細胞組織具有一定保護作用，但當(dāng)膽紅素水平過高時其可穿過新生兒的血腦屏障并作用在神經(jīng)細胞上，促使腦損傷發(fā)生。游離膽紅素進人腦細胞后，沉積于基底神經(jīng)核、丘腦、丘腦下核等部位，引發(fā)線粒體功能障礙，當(dāng)患兒腦內(nèi)大量氧自由基未被有效清除后，其細胞生物膜結(jié)構(gòu)出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化改變，引起細胞凋亡，最終造成神經(jīng)細胞出現(xiàn)蘇商，對患兒生命安全形成致命威脅[2]。賴芳芳等[3]研究中還指出部分患兒可能存在聽覺中樞方面的損害現(xiàn)象。

鑒于此病危害程度大，臨床治療中如何迅速改善患兒的膽紅素水平，幫助其恢復(fù)體內(nèi)正常微環(huán)境，加速膽紅素排泄等成為本病治療的重中之重。當(dāng)前臨床使用較多的治療手段為藍光照射治療，偶爾情況下為加速患兒黃疸消退還將聯(lián)合給予肝酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥等藥物。不過苯巴比妥屬于鎮(zhèn)靜藥，服用后易出現(xiàn)嗜睡，反應(yīng)差等。

而茵梔黃口服液中含有茵陳、黃芩、金銀花、梔子等提取物，是傳統(tǒng)的退黃利膽藥物之一。部分研究者在在動物模型的研究中指出本品可引起大鼠肝臟內(nèi)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活動變化，顯著控制大鼠的膽紅素水平[4]。現(xiàn)代藥理學(xué)的研究也表明茵陳中含有葉酸、β-蒎烯等，有清熱利濕退黃作用，可促進膽汁分泌，增加膽汁中膽酸和膽紅素排出，還可改善丙氨酸轉(zhuǎn)移酶等。黃芩清熱解毒，具有通瀉胃腸郁熱、利尿抗過敏等多重作用，可顯著改善患兒的毛細血管通透性[5]。金銀花具有清熱解毒的功效，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實金銀花內(nèi)含有的纖維糖可直接促進細胞蛋白質(zhì)代謝。梔子內(nèi)含有桅子素、黃酮類等活性物質(zhì)，清利三焦?jié)駸?，可顯著降低患兒膽紅素水平，加速膽汁排泄，起到良好治療效果[6]。因此，茵梔黃口服液具有清熱利濕利膽護肝作用，不僅可以降低血中膽紅素，而且可以改善患兒胃腸功能營養(yǎng)素，使熱卡得到充分供給從而達到治療目的，縮短治療時間。

表1 高膽紅素血癥患兒病因及一般情況比較

表2 治療前后膽紅素及下降天數(shù)比較 （±s）

表2 治療前后膽紅素及下降天數(shù)比較 （±s）

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近年來已有研究證明益生菌具有腸道免疫作用，可用于治療新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎[7]及早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受[8]中。近年益生菌用于新生兒高膽紅素血癥的防治也越來越受臨床重視。部分學(xué)者認(rèn)為口服益生菌后，補充外源性益生菌可對患兒腸道菌群平衡進行調(diào)節(jié)，有效降低腸道pH，恢復(fù)正常腸蠕動，有效加速結(jié)合膽紅素的代謝。此外，補充益生菌后也可減少膽紅素在肝腸內(nèi)循環(huán)。新生兒高膽紅素血癥與新生兒膽紅素自身代謝特點中膽紅素腸肝循環(huán)和腸蠕動相對慢，游離的未結(jié)合膽紅素吸收增加，以及正常腸道菌群未建立有關(guān)，尤其是低出生體質(zhì)量兒，定植于腸道中的雙歧桿菌數(shù)量很少，而且時間偏晚，從而導(dǎo)致結(jié)合膽紅素不能完全降解。新生兒服用酪酸梭菌后可以幫助建立正常菌群，使結(jié)合膽紅素還原成尿膽原，隨糞便排出，減少膽紅素的腸肝循環(huán)，從而使間接膽紅素減少。部分研究者認(rèn)為益生菌還具有改善患兒肝功能，提升肝臟與膽紅素相互結(jié)合的能力，顯著提高未結(jié)合膽紅素-結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)化效率，加速患兒黃疸消退。

在本研究中輔用兩者以后明顯加快了膽紅素的排泄，加快了膽紅素消退時間，所以本研究認(rèn)為此兩種藥物聯(lián)合使用可作為治療新生兒高膽紅素血癥的輔助藥物。