慢性血行播散性肺結(jié)核一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

葉熊 肖輝 金宇飚 郭海英

1上海健康醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院201318;2上海交通大學(xué)附屬上海市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科200080;3上海交通大學(xué)附屬上海市第一人民醫(yī)院病理科200080

結(jié)核病是中低收入國(guó)家的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題[1],也是全球死亡的主要原因之一。全球耐藥結(jié)核病的發(fā)病率正在逐漸上升,隨著全球化的日益發(fā)展,耐藥結(jié)核病菌株的擴(kuò)散已成為國(guó)際上日益關(guān)注的重大問(wèn)題[2]。隨著耐藥和復(fù)雜肺外結(jié)核病患者的增加,對(duì)其診斷和治療上的挑戰(zhàn)變得越來(lái)越嚴(yán)峻。本文旨在報(bào)道1例慢性血行播散性肺結(jié)核患者,并分析總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)資料,以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者男,80 歲,籍貫上海,退休工人。因“反復(fù)咳嗽、咳痰半年,加重伴夜間不能平臥半月余”入院?；颊咦?019年3月出現(xiàn)反復(fù)咳嗽,咳黃白痰,伴納差、乏力,無(wú)畏寒、發(fā)熱,無(wú)咯血及盜汗,曾就診于社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心,考慮“肺部感染”,給予頭孢類抗生素抗感染治療。入院前半月,患者出現(xiàn)咳嗽加重伴夜間不能平臥,上海交通大學(xué)附屬上海市第一人民醫(yī)院門(mén)診胸部CT 檢查提示雙肺感染性病變,雙側(cè)胸腔積液伴雙肺下葉肺不張,雙肺散在纖維鈣化灶,右側(cè)胸膜增厚 (圖1)。發(fā)病以來(lái),患者飲食、睡眠差,二便正常,體質(zhì)量減輕約5 kg。入院時(shí)查體:體溫36.5 ℃,脈搏76次/min,呼吸頻率18 次/min,血壓120/80 mm Hg (1 mm Hg=0.133 k Pa),皮膚黏膜正常,雙肺呼吸音減弱,未聞及干濕性啰音,無(wú)杵狀指,心率76次/min,律齊,未聞及明顯病理性雜音,腹軟,無(wú)明顯壓痛及反跳痛,雙下肢無(wú)水腫,神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病病史。血常規(guī):白細(xì)胞5.6×109/L,中性粒細(xì)胞比例71.5%,淋巴細(xì)胞0.67×109/L,淋巴細(xì)胞比例16.1%,單核細(xì)胞比例10.6%,余大致正常。C 反應(yīng)蛋白14 mg/L,ESR 40 mm/h,降 鈣 素 原0.067 μg/L,癌 胚 抗 原1.62 U/ml,CA125 為272.2 U/ml,CA153 為21 U/ml,神經(jīng)元特異性烯醇化酶14.4μg/L,D-二聚體4.19 mg/L。肝腎功能:總蛋白63.9 g/L,白蛋白30.3 g/L,余大致正常。痰培養(yǎng):正常菌群。痰找抗酸桿菌:陰性。T-Spot:ESAT-6 抗原12,CFP-10抗原56。2019年11月12日行支氣管鏡檢查示所見(jiàn)管腔無(wú)明顯異常。支氣管肺泡灌洗液檢查:有核細(xì)胞計(jì)數(shù)48×106/L,肺泡巨噬細(xì)胞13%,中性粒細(xì)胞6%,嗜酸粒細(xì)胞7%。特殊染色耶氏肺孢子菌、嗜菌細(xì)胞、真菌、寄生蟲(chóng)均陰性。胃腸鏡檢查未見(jiàn)異常。進(jìn)一步行PET-CT (圖2)提示右肺上葉及下葉多發(fā)結(jié)節(jié),雙肺下葉多發(fā)斑片影,右側(cè)胸膜普遍稍增厚,右肺門(mén)、縱隔、右內(nèi)乳、右膈上多發(fā)淋巴結(jié)腫大,大網(wǎng)膜、小網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜彌漫性稍增厚,葡萄糖代謝均增高。右肺尖、下葉基底段見(jiàn)數(shù)枚結(jié)節(jié)影,較大者直徑約1.0 cm,放射性增高,SUV 最大值約5.2;雙肺下葉散在模糊小斑片實(shí)變影,以右肺下葉為著,放射性未見(jiàn)異常。脾臟內(nèi)前份見(jiàn)不均勻低密度腫塊隆起,大小約8.3 cm×5.6 cm,部分邊界模糊,內(nèi)以囊性密度為主,多發(fā)模糊斑片狀實(shí)性組織影及散在多發(fā)點(diǎn)狀鈣化影,實(shí)性區(qū)放射性不均勻輕度增高,SUV 最大值約4.1,囊性區(qū)放射性分布減低或缺損。于2019 年11月21 日行全身麻醉下胸腔鏡檢查,右側(cè)背胸膜、膈胸膜、腹胸膜可見(jiàn)廣泛散在分布的粟粒狀結(jié)節(jié)(圖3)。胸膜結(jié)節(jié)活檢抗酸染色陽(yáng)性 (圖4),病理可見(jiàn)干酪樣壞死物、朗格漢斯細(xì)胞及類上皮細(xì)胞(圖5),考慮結(jié)核病可能。明確診斷慢性血行播散性肺結(jié)核后,給予標(biāo)準(zhǔn)化的抗結(jié)核方案(口服異煙肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇四聯(lián)抗結(jié)核藥物)治療3個(gè)月后復(fù)查胸腔積液消失,肺部和脾臟病灶均縮小,繼續(xù)抗結(jié)核治療并隨訪。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

2.1 文獻(xiàn)檢索 以 “不典型血行播散性肺結(jié)核[關(guān)鍵詞]”合并“慢性血行播散性肺結(jié)核 [關(guān)鍵詞]” 為 檢 索 式 檢 索 中 國(guó) 知 網(wǎng); 以“chronichematogenous disseminated tuberculosis[Title/Abstract]”為檢索式檢索Pub Med數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)間截至2019年11月。共檢索到18篇慢性血行播散性肺結(jié)核相關(guān)文獻(xiàn),其中Pub Med檢索到7篇相關(guān)文獻(xiàn),中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到11篇文獻(xiàn),經(jīng)閱讀篩選剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn),共34例患者納入文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

圖1 胸部CT 提示雙肺散在斑片狀陰影,雙側(cè)少量胸腔積液及下葉肺不張 A:雙肺上葉肺窗;B:雙肺上葉縱隔窗;C:雙肺下葉肺窗;D:雙肺下葉縱隔窗

圖2 PET-CT 提示全身多發(fā)淋巴結(jié)葡萄糖代謝均增高;右肺上葉及下葉多發(fā)結(jié)節(jié),右肺尖、下葉基底段見(jiàn)數(shù)枚結(jié)節(jié)影,放射性增高 A:全身病灶定位圖;B:肺部病灶定位圖

2.2 臨床情況分析 在文獻(xiàn)報(bào)道的相關(guān)病例中,男20例(58.8%),女14例(41.2%);年齡范圍為8～70歲,平均年齡(41.6±11.5)歲,中位年齡39.1歲。在國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的病例中,以腦結(jié)核[3]以及鼻和鼻咽結(jié)核[4]為首發(fā)癥狀,最終確診為慢性血行播散性肺結(jié)核。而國(guó)內(nèi)的文獻(xiàn)報(bào)道有以口腔結(jié)核[5]和十二指腸結(jié)核[6]為首發(fā)癥狀,有兒童首診為結(jié)核性腦膜炎[7],部分病例以扁桃體結(jié)核首發(fā)[8]。因慢性血行播散性肺結(jié)核的癥狀不典型或受到伴發(fā)病的影響,呼吸道癥狀隱匿,其誤診率高達(dá)44.4%[9]。誘發(fā)因素常見(jiàn)于糖尿病、獲得性免疫缺陷綜合征、結(jié)締組織病及骨髓移植等需要長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等,具體占比由于原始文獻(xiàn)描述不完整而無(wú)法追蹤。在文獻(xiàn)報(bào)道的病例中,因肺部影像學(xué)無(wú)特異性,且表現(xiàn)多種多樣,?？梢?jiàn)大小不一、密度不均、分布不均的病灶,或表現(xiàn)為隨機(jī)分布結(jié)節(jié)樣病灶,也可表現(xiàn)為多發(fā)的團(tuán)塊狀密度增高影、纖維灶及彌漫性粟粒性結(jié)節(jié)等。肺外結(jié)核的臨床表現(xiàn)為口腔潰瘍、納差、頭痛、嗜睡及認(rèn)知行為改變等。由于結(jié)核病病原學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性率低,常常通過(guò)胃腸鏡、肺外病灶的活檢、腦脊液檢查獲得病原學(xué)證據(jù)。

3 討論

結(jié)核病是全球最大的單一感染性病原體致死原因。由于臨床表現(xiàn)的不典型性和影像學(xué)的多樣性,大多數(shù)非結(jié)核病?？漆t(yī)師對(duì)該病缺乏了解,容易出現(xiàn)漏診和誤診,從而延誤治療,導(dǎo)致較高的死亡率。結(jié)核病的傳播不僅可以通過(guò)呼吸道飛沫,還有一些包括母嬰等少見(jiàn)的傳播方式[10],導(dǎo)致血行播散性肺結(jié)核發(fā)病率和病死率居于結(jié)核病的首位。由于血行播散性肺結(jié)核可以累及人體的任何器官系統(tǒng),肺外受累可單獨(dú)發(fā)生,也可與肺部病灶一起發(fā)生,所以迫切需要提高對(duì)血行播散性肺結(jié)核的認(rèn)識(shí),尤其對(duì)慢性過(guò)程需要提高警惕。

圖3 胸腔鏡檢查顯示壁胸膜廣泛粟粒狀胸膜結(jié)節(jié)形成

圖4 抗酸桿菌染色陽(yáng)性 ×400

慢性血行播散性肺結(jié)核的肺外播散器官包括脾臟、肝臟、腎臟、淋巴結(jié)、骨髓及顱內(nèi),比較少見(jiàn)的有心肌、腎上腺、胰腺、骨骼及胃腸道。本例患者發(fā)現(xiàn)脾臟占位性病變,因缺乏病理學(xué)證據(jù)而無(wú)法明確其性質(zhì),但抗結(jié)核治療3個(gè)月后病灶縮小,仍高度懷疑脾結(jié)核可能。結(jié)核菌還可以通過(guò)血源性傳播感染腹腔淋巴結(jié)和淋巴結(jié)外器官[11]。本例患者通過(guò)PET-CT 檢查顯示全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大,包括腹膜、大網(wǎng)膜、腸系膜等,根據(jù)診斷學(xué)一元論也應(yīng)考慮結(jié)核性淋巴結(jié)增生可能。本例患者年齡偏大,且由于經(jīng)濟(jì)原因,在第一次隨訪時(shí)沒(méi)有再次做PET-CT 檢查,故未能知曉全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大的改善情況。神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核包括顱內(nèi)結(jié)核和脊髓內(nèi)結(jié)核,常常發(fā)生于器官移植術(shù)后[12]。結(jié)核性腦膜炎是慢性血行播散性肺結(jié)核累及肺外的最嚴(yán)重形式,并與死亡率密切相關(guān),發(fā)病率約為1%。有文獻(xiàn)報(bào)道泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)核可通過(guò)血行播散引起皮膚角質(zhì)層結(jié)核病變[13]。Quiros等[14]也提出皮下結(jié)節(jié)可以作為血行播散性肺結(jié)核的首發(fā)表現(xiàn)。本例患者出現(xiàn)雙側(cè)胸膜結(jié)核結(jié)節(jié)的血行播散模式,但該患者未出現(xiàn)胃腸道和顱內(nèi)等其他器官結(jié)核。慢性血行播散性肺結(jié)核的胸部影像表現(xiàn)無(wú)特異性,可出現(xiàn)囊性變、反暈征以及機(jī)化性肺炎樣改變,也可以表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀陰影和間質(zhì)性肺炎等,在不典型血行播散模式中可以見(jiàn)到隨機(jī)分布非粟粒狀結(jié)節(jié)。慢性血行播散性肺結(jié)核常伴發(fā)包括淋巴瘤等疾病[15],易誤診為其他惡性疾病[16],因此,更加要求臨床醫(yī)師提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)以及對(duì)其合并癥進(jìn)行仔細(xì)地甄別。

圖5 胸膜結(jié)節(jié)活檢提示肉芽腫性炎,可見(jiàn)干酪樣壞死物、馬蹄形朗格漢斯細(xì)胞及類上皮細(xì)胞巢 HE ×400

因結(jié)核病患者的痰檢和胸水的病原體檢出陽(yáng)性率低,通常需要侵入性手段才能取得病原學(xué)資料。本例患者通過(guò)胸腔鏡發(fā)現(xiàn)多發(fā)的胸膜粟粒狀結(jié)節(jié),進(jìn)行胸膜結(jié)節(jié)活檢才得以明確診斷。有學(xué)者提出,可以通過(guò)CD8+T 細(xì)胞表位來(lái)識(shí)別肺結(jié)核患者,以提高潛伏期肺結(jié)核的早期診斷率[17]。有研究顯示,慢性血行播散性肺結(jié)核的發(fā)病機(jī)制可能與T 細(xì)胞耗竭有關(guān)。由于慢性炎癥導(dǎo)致體內(nèi)T 細(xì)胞功能喪失,機(jī)體免疫功能下降,引發(fā)血行播散,其中糖酵解重編程和線粒體功能受損導(dǎo)致病程期間CD8+T細(xì)胞免疫力的崩潰[18]。也有學(xué)者證實(shí)在結(jié)核分枝桿菌菌株中存在T 細(xì)胞表位突變,并誘導(dǎo)結(jié)核分枝桿菌免疫逃逸的證據(jù)[19]。Hoft等[20]提出,在結(jié)核分枝桿菌感染過(guò)程中,CD4+T 細(xì)胞進(jìn)入肺部的速率取決于多種趨化因子受體的作用和反作用。因此,明確結(jié)核分枝桿菌的作用機(jī)制與機(jī)體的免疫功能及其相互作用,有助于提高臨床醫(yī)師對(duì)肺結(jié)核的識(shí)別能力。低蛋白血癥與肺結(jié)核患者死亡率明顯相關(guān),其中營(yíng)養(yǎng)不良與結(jié)核菌感染過(guò)程中T 細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞亞群的功能有關(guān)[21]。因此營(yíng)養(yǎng)不良,如低體質(zhì)量指數(shù),既是活動(dòng)性結(jié)核病進(jìn)展的最主要危險(xiǎn)因素,也是患者死亡率增加的重要影響因素。本例患者出現(xiàn)低蛋白血癥,應(yīng)注意其對(duì)患者預(yù)后及抗結(jié)核藥物的治療反應(yīng)的影響。

目前對(duì)明確診斷的結(jié)核病均采用標(biāo)準(zhǔn)化治療方案,在高度疑似病例中,診斷性或經(jīng)驗(yàn)性抗結(jié)核治療非常關(guān)鍵,因?yàn)樵谌蚍秶鷥?nèi),耐多藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病發(fā)病率在不斷增加。耐多藥結(jié)核病是對(duì)2種最有效的一線結(jié)核藥物異煙肼和利福平具有抗藥性。廣泛耐藥結(jié)核病對(duì)異煙肼、利福平、氟喹諾酮類藥物以及任何二線可注射藥物具有耐藥性[22]。診斷和治療不力的耐藥結(jié)核病不僅導(dǎo)致整體結(jié)核死亡率和發(fā)病率的增加,而且加劇了耐藥結(jié)核菌株的傳播,通過(guò)結(jié)核病感染基因組數(shù)據(jù)結(jié)合個(gè)體臨床病史的精確醫(yī)學(xué)模式將會(huì)更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)師選擇更合適的藥物和個(gè)性化管理方法[23-24]。Rao等[25]提出,隨著癌癥免疫療法的最新發(fā)展,進(jìn)一步揭示了宿主免疫反應(yīng)性、組織破壞和修復(fù)的常見(jiàn)途徑,耐藥肺結(jié)核的藥物可以基于以上策略開(kāi)發(fā)宿主定向療法的干預(yù)措施以改善結(jié)核病的控制率、死亡率及患者預(yù)后。耐藥性結(jié)核病的出現(xiàn)對(duì)病原體的控制構(gòu)成了嚴(yán)重威脅,研發(fā)出具有抗耐藥性的藥物至關(guān)重要,迫切需要針對(duì)慢性血行播散性肺結(jié)核的流行病學(xué)、免疫機(jī)制、診斷、治療及預(yù)防進(jìn)行深入研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突