結(jié)締組織疾病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病患者合并肺部感染的臨床特征及病原學(xué)特點(diǎn)

郭嬌 羅鳳鳴

四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,成都610041

結(jié)締組織疾病 (connective tissue disease,CTD)是一類以自身免疫介導(dǎo)器官損傷為特點(diǎn)的系統(tǒng)性疾病,常可累及肺部,導(dǎo)致間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)。結(jié)締組織疾病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病 (connective tissue disease related interstitial lung disease,CTD-ILD)是風(fēng)濕免疫科和呼吸科常見疾病,因免疫異常導(dǎo)致機(jī)體對各種致病菌特別易感,導(dǎo)致病情加重,合并感染是導(dǎo)致CTD-ILD 患者死亡的主要原因。臨床上及時診斷CTD-ILD 合并肺部感染對制定相關(guān)治療方案非常重要。目前關(guān)于CTD-ILD 合并肺部感染的病原學(xué)臨床研究較少。本研究將對CTD-ILD 患者合并肺部感染的臨床特征及病原學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析,為CTD-ILD 合并肺部感染臨床診治提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 通過His系統(tǒng)選取四川大學(xué)華西醫(yī)院2015年1 月至2017 年1 月臨床診斷明確的CTD-ILD 合并肺部感染的患者共180例。其中男56例,女124例,男女發(fā)病比例為1∶2.21,性別差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.260,P =0.021),年齡范圍為17～88 歲,平均年齡 (56.68±14.75)歲。15例合并2型糖尿病,17例合并COPD,20例合并高血壓,2例合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。9例使用免疫抑制劑治療,51 例使用激素治療,95例使用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并間質(zhì)性肺疾病 (rheumatoid arthritis and interstitial lung disease, RA-ILD ) 55 例(30.56%),干燥綜合征并間質(zhì)性肺疾病27 例(15.00%),系統(tǒng)性紅斑狼瘡并間質(zhì)性肺疾病(systemic lupus erythematosus and interstitial lung disease,SLE-ILD)19 例 (10.56%),系統(tǒng)性硬化癥并間質(zhì)性肺疾病17例(9.44%),多發(fā)性肌炎/皮 肌 炎 并 間 質(zhì) 性 肺 疾 病 (polymyositis/dermatomyositis and interstitial lung disease,PM/DM-ILD)55例(30.56%),具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎 (interstitial pneumonia with autoimmune features,IPAF)7 例 (3.89%)。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 CTD 診斷標(biāo)準(zhǔn) 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)參考2009 年美國風(fēng)濕病學(xué)會 (American College of Rheumatology,ACR)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟推薦的RA 分類診斷標(biāo)準(zhǔn),干燥綜合征參考2012 年ACR 推薦的干燥綜合征分類診斷標(biāo)準(zhǔn),系統(tǒng)性硬化癥參考2013年ACR/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟推薦的系統(tǒng)性硬化癥分類診斷標(biāo)準(zhǔn),系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (systemic lupus erythematosus,SLE)參 考2011 年ACR 推 薦 的修正的SLE 分類診斷標(biāo)準(zhǔn),多發(fā)性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis,PM/DM)參考2004年歐洲神經(jīng)肌肉疾病中心和美國肌肉研究協(xié)作組提出的PM/DM 分類診斷標(biāo)準(zhǔn),IPAF 參考2015年ERS/ATS推薦的IPAF的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 ILD 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2002年ERS/ATS發(fā)布的特發(fā)性肺纖維化的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)以進(jìn)行性加重的呼吸困難為主要表現(xiàn),可以有咳嗽、咳痰等其他呼吸系統(tǒng)癥狀;(2)肺功能常為限制性通氣功能障礙,也常伴有肺的彌散功能降低; (3)低氧血癥;(4)影像學(xué)顯示肺部間質(zhì)性改變。

1.2.3 肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)發(fā)熱;(2)新近出現(xiàn)的咳嗽、咳痰或原有的呼吸道疾病癥狀加重,并出現(xiàn)膿痰;(3)肺實(shí)變體征和/或聞及濕性啰音;(4)白細(xì)胞總數(shù)＞10×109/L 或＜4×109/L; (5)胸部影像學(xué)檢查顯示間質(zhì)性改變或片狀、斑片狀浸潤性陰影。以上1～4項(xiàng)中任何1項(xiàng)加第5項(xiàng)即可診斷肺部感染。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 由藥物、塵肺、吸入有機(jī)物等引起的肺間質(zhì)疾病及特發(fā)性間質(zhì)性肺疾病。

1.4 研究指標(biāo) 患者一般情況(年齡、性別)、臨床表現(xiàn)、病原學(xué)及藥敏檢測結(jié)果。

1.5 標(biāo)本采集方法 痰標(biāo)本取患者清晨清水漱口后的氣道深部咳痰,并于1 h內(nèi)送檢。涂片后鏡檢白細(xì)胞＞25個/低倍鏡視野,上皮細(xì)胞＜10個/低倍鏡視野。

1.6 病原學(xué)及藥敏檢測方法 采用法國VITEK 2 Compact全自動微生物鑒定藥敏分析系統(tǒng)進(jìn)行分析鑒定,抗生素藥敏結(jié)果判斷采用2015年美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會規(guī)定的折點(diǎn),真菌鑒定采用API 20CAUX 板條鑒定到種。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s 表示,采用方差分析進(jìn)行比較;計(jì)數(shù)資料以百分率表示,采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 180例CTD-ILD 合并肺部感染患者性別、年齡見表1。SLE-ILD 組發(fā)病年齡為(44.73±14.46)歲,低于其他CTD-ILD 組 (F =11.541,P =0.000)。

表1 CTD-ILD 合并肺部感染患者的一般情況

2.2 臨床表現(xiàn) CTD-ILD 患者合并肺部感染的主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸悶、呼吸困難、雙下肢水腫、Velcro 啰音,其中SSc-ILD 組發(fā) 熱 發(fā) 生 率 高 于 其 他 組 (χ2=14.087,P =0.015),RA-ILD 組Velcro啰音發(fā)生率高于其他組(χ2=16.561,P =0.041)。見表2。

表2 CTD-ILD 合并肺部感染患者的臨床表現(xiàn) [例 (%)]

2.3 病原體分布情況 180例患者中呼吸道未分離出病原體的有121 例,病原體檢測陽性59 例,陽性率為32.78%。其中單病原體感染44 例(24.44%),二病原體感染11例 (6.11%),三病原體感染3 例 (1.67%),四病原體感染1 例(0.56%)。在病原學(xué)陽性的59例患者中,細(xì)菌27例,占45.76%;真菌25例,占42.37%;病毒18例,占30.51% (表3)。27例細(xì)菌感染中,革蘭陰性桿菌24 例,占88.89%;25 例真菌感染中,白色念珠菌16 例,占64.00%;18 例病毒感染中,巨細(xì)胞病毒12例,占66.67% (表4)。

表3 59例CTD-ILD 合并肺部感染患者病原體分布情況

2.4 病原體藥敏情況 共有59例患者病原體檢測陽性,19例完成藥敏試驗(yàn)。革蘭陰性桿菌中,銅綠假單胞菌4例,鮑曼/醋酸鈣不動桿菌復(fù)合體6例,肺炎克雷伯菌肺炎亞種3例,產(chǎn)酸克雷伯菌、流感嗜血桿菌、洋蔥伯克霍爾德菌各1例。革蘭陽性球菌中,金黃色葡萄球菌3例。革蘭陰性桿菌對丁胺卡那霉素、頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南、美羅培南、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、慶大霉素及妥布霉素較為敏感 (表5)。金黃色葡萄球菌對利奈唑胺、替加環(huán)素、呋喃妥因、奎奴普丁/達(dá)福普汀、苯唑西林、利福平及萬古霉素敏感率高(表6)。

表4 59例CTD-ILD 合并肺部感染患者病原體分布情況 (例)

3 討論

隨著高分辨率CT 應(yīng)用,CTD-ILD 已日益受到大家的關(guān)注,因此也成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。隨著診斷水平的提高,近年來CTD-ILD 的臨床檢出率逐年增加。由于CTD-ILD 患者免疫功能紊亂且長期服用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物治療,合并肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)增加,因此合并肺部感染也成為患者就診的原因之一。Ruiz-Irastorza等[1]研究發(fā)現(xiàn),SLE合并感染的患者中以肺部為主。

本研究通過對四川大學(xué)華西醫(yī)院2015年1月至2017年1月臨床診斷明確的CTD-ILD 合并肺部感染的患者分析,發(fā)現(xiàn)RA-ILD 占30.56%,SS-ILD占15.00%,SLE-ILD 占10.56%,SSc-ILD占9.44%,PM/DM-ILD 占30.59%,IPAF 占3.86%。國外研究結(jié)果顯示PM/DM 合并肺部感染發(fā)生率是20.3%[2],SLE 合并肺部感染的發(fā)生率是41.0%[1],其中SLE 合并感染的發(fā)生率高于本研究,PM/DM 合并感染的發(fā)生率與本研究基本一致。本研究中男女發(fā)病比例為1∶2.21,平均年齡(56.68±14.75)歲,好發(fā)于女性。SLE-ILD組發(fā)病年齡低于其他各組,與雷玲等[3]的研究結(jié)果相似。

本研究中CTD-ILD 合并肺部感染患者的主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰,其次是呼吸困難和Velcro啰音,與普通肺部感染臨床表現(xiàn)相似,但普通肺部感染較少聞及Velcro啰音,因此詳細(xì)采集病史及體格檢查非常重要。在CTD-ILD 的早期,患者無明顯呼吸系統(tǒng)癥狀。在CTD-ILD 的進(jìn)展期,患者可出現(xiàn)心悸、胸悶、干咳及活動后呼吸困難等癥狀,同時合并多器官受累表現(xiàn),如乏力、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛、肌痛、雷諾現(xiàn)象及皮膚變硬等。

本研究中患者病原體檢測陽性率為32.78%,其中單病原體感染占24.44%,二病原體感染占6.11%,三病原體感染占1.67%,四病原體感染占0.56%。在病原學(xué)陽性的59 例患者中,細(xì)菌占45.76%,真菌占42.37%,病毒占30.51%。27例細(xì)菌感染中,革蘭陰性桿菌感染占88.89%;25例真菌感染中,白色念珠菌占64.00%,18例病毒感染中,巨細(xì)胞病毒占66.67%,提示以細(xì)菌與真菌感染為主,細(xì)菌感染以革蘭陰性桿菌為主,真菌感染以白色念珠菌為主,病毒感染以巨細(xì)胞病毒為主。本研究綜合評估患者臨床特征、生物標(biāo)志物、病原學(xué)檢查,以排除定植病原體。Falagas等[4]對CTD 合并感染的系統(tǒng)評價結(jié)果顯示,細(xì)菌性肺炎最常見,其次為敗血癥及真菌感染,與本研究結(jié)果相似。Camps Serra等[5]研究發(fā)現(xiàn)免疫功能受損的宿主細(xì)菌性肺炎最常見的病原體與免疫功能正常宿主的社區(qū)獲得性肺炎病原體相同。社區(qū)免疫功能受損患者的細(xì)菌性肺炎常常發(fā)生于呼吸道病毒、非典型病原體或巨細(xì)胞病毒感染后[6]。社區(qū)獲得性肺炎常見病原體包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、軍團(tuán)菌、衣原體及支原體等。免疫功能受損患者易合并病毒感染,其中以巨細(xì)胞病毒最為常見,大部分肺部病毒感染起病隱匿,但也可出現(xiàn)全身癥狀,包括發(fā)熱和干咳。本研究中病毒感染占30.51%,以巨細(xì)胞病毒感染為主。在免疫功能正常的宿主中,巨細(xì)胞病毒感染患者通常沒有癥狀,或可能表現(xiàn)為單核細(xì)胞增多綜合征;在免疫功能受損的患者中,可能引起嚴(yán)重的并發(fā)癥和死亡。成年人群中巨細(xì)胞病毒血清陽性率為40%～100%[7]。與巨細(xì)胞病毒血清陽性率相關(guān)的因素包括女性、出生于外國、家庭收入低、家庭擁擠及家庭教育水平低[8]。巨細(xì)胞病毒感染首選更昔洛韋治療。

表5 革蘭陰性桿菌藥敏結(jié)果 [例 (%)]

本研究發(fā)現(xiàn)CTD-ILD 合并肺部感染患者革蘭陰性桿菌對丁胺卡那霉素、頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南、美羅培南、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、慶大霉素及妥布霉素較為敏感;金黃色葡萄球菌對利奈唑胺、替加環(huán)素、呋喃妥因、奎奴普丁/達(dá)福普汀、苯唑西林、利福平及萬古霉素敏感性高。因此,在病原體未明確前,革蘭陰性桿菌經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療可選用三代頭孢類抗生素或氟喹諾酮類抗生素。免疫功能受損宿主群體的抗微生物藥耐藥性潛能高于一般人群,部分原因是醫(yī)院環(huán)境暴露及治療和預(yù)防性抗微生物藥暴露,以及持續(xù)進(jìn)行的微生物復(fù)制[9-10]。侵襲性肺部真菌感染常見的病原體是念珠菌屬、曲霉屬和肺孢子菌等[11]。本研究中患者感染的真菌包括似酵母樣光滑念珠菌、似酵母樣菌、白色念珠菌及曲霉菌,以白色念珠菌為主。白色念珠菌感染常用氟康唑治療,也可選擇伊曲康唑、兩性霉素B 及伏立康唑治療[12]。曲霉菌感染大多由煙曲霉菌引起。一項(xiàng)對美國24個移植中心的218例感染患者的研究顯示,煙曲霉菌占67%,黃曲霉菌占13%,黑曲霉菌占9%,土曲霉菌占7%[13]。曲霉菌的初始治療建議選用伏立康唑,對于嚴(yán)重病例,尤其是有血液系統(tǒng)惡性腫瘤或重度中性粒細(xì)胞減少的患者,考慮用伏立康唑聯(lián)合棘白菌素類藥物治療[14]。有文獻(xiàn)顯示,近30年來,美國深部隱球菌病及組織胞漿菌感染發(fā)病率升高了10倍,國內(nèi)一些地區(qū)深部真菌病增加了3～5倍[15]。本研究中,病原體檢測陽性的患者中,真菌感染發(fā)生率與細(xì)菌感染發(fā)生率相近。真菌感染需要早診斷及早治療,臨床上對于真菌感染疑診患者可給予經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療?？拐婢委煰煶倘Q于感染部位、感染的嚴(yán)重程度、患者的基礎(chǔ)疾病及對治療的反應(yīng)情況。對于大多數(shù)免疫抑制患者,抗真菌治療需要持續(xù)數(shù)月。

表6 革蘭陽性球菌藥敏結(jié)果 [例 (%)]

CTD-ILD 的治療藥物主要是糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑。糖皮質(zhì)激素可抑制白細(xì)胞吞噬、趨化功能,降低細(xì)胞免疫功能,增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。使用潑尼松15～20 mg/d超過3周的患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)增加,尤其是耶氏肺孢子菌性肺炎[13]。關(guān)于PM/DM-ILD 死亡原因的研究顯示,大劑量激素沖擊及隨之出現(xiàn)的肺部感染是患者死亡的主要原因[16-17]。免疫抑制治療和生物制劑,尤其是聯(lián)合使用時,增加機(jī)會致病菌感染風(fēng)險(xiǎn),如分枝桿菌、耶氏肺孢子菌、莢膜組織胞漿菌、球孢子菌、曲霉菌、諾卡菌,以及常見細(xì)菌和病毒[18-20]。甲氨蝶呤會增加患肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。抗腫瘤壞死因子已經(jīng)成為許多風(fēng)濕性疾病的治療選擇,主要用于RA,會增加結(jié)核病、病毒感染及真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)[18]。據(jù)報(bào)道,患者使用美羅華后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少和低丙球蛋白血癥,患者感染風(fēng)險(xiǎn)增加[21-22]。在用藥過程需規(guī)范用藥,同時注意感染的風(fēng)險(xiǎn),一旦出現(xiàn)呼吸道癥狀,應(yīng)及時就診,早期評估病情并積極治療,避免病情進(jìn)一步加重。

CTD-ILD 嚴(yán)重影響患者的日常生活,尤其是合并肺部感染時,患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,因此應(yīng)加強(qiáng)對CTD-ILD 的研究,進(jìn)一步改善CTD-ILD 患者的預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突