心室起搏生理性電學(xué)傳導(dǎo)的探索
——淺談希氏束起搏與左束支起搏

翟鑫坤 陳曉棟

心臟起搏是治療房室傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征等緩慢性心律失常的重要技術(shù)，對(duì)于生理性起搏的追求和探索一直未曾停止。傳統(tǒng)的經(jīng)靜脈心內(nèi)膜起搏是將心室電極定位于右室心尖部，優(yōu)點(diǎn)在于心室電極定位簡單便捷、起搏閾值及感知參數(shù)好、電極不易脫位等。然而，右室心尖部起搏后QRS波明顯增寬，電學(xué)傳導(dǎo)方向與生理的希浦系統(tǒng)電學(xué)傳導(dǎo)完全不一致；長期的右心室心尖部起搏還會(huì)引起心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變，從而增加房顫、心衰乃至死亡的風(fēng)險(xiǎn)[1-4]。右室間隔部和右室流出道作為右室起搏位點(diǎn)，起搏QRS波寬度較右室心尖部窄，多項(xiàng)研究認(rèn)為其優(yōu)于右室心尖部起搏[5-8]。然而，右室間隔面相對(duì)范圍較大，高位間隔和中低位間隔起搏后QRS波的寬度變化迥異，因此一直難以形成統(tǒng)一的手術(shù)方法進(jìn)行推薦。另外，右室間隔部與流出道起搏是否一定優(yōu)于心尖部起搏，目前的研究結(jié)果尚存在爭議[9]。心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)通過右室心內(nèi)膜和左室心外膜的多位點(diǎn)同步起搏，起搏后QRS波明顯縮短，接近正常QRS波寬度，可以顯著改善心力衰竭左室增大伴左束支傳導(dǎo)阻滯的癥狀和預(yù)后，甚至逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，曾被認(rèn)為是更接近生理的起搏方法[10]，甚至被認(rèn)為適用于所有心室起搏負(fù)荷高的患者[11-12]。然而，CRT的成功植入很大程度上依賴于冠狀靜脈系統(tǒng)的解剖，存在一定的無反應(yīng)率，且左右室多位點(diǎn)起搏并非希浦系統(tǒng)的激動(dòng)次序，雙心室起搏后的QRS波寬度與正常的QRS波相比尚存在差距。因此，從電學(xué)傳導(dǎo)的同步性來看，只有起搏激動(dòng)點(diǎn)位于希氏束或希浦系統(tǒng)，才是真正意義上的生理性起搏，于是曾一度停滯的HBP研究再度進(jìn)入臨床視野。

1 希氏束起搏的發(fā)展歷程及理論依據(jù)

1839年，Johann Evangelist Purkinje描述了浦肯野纖維的存在，心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的研究自此拉開了序幕。1893年，Wilhelm His Jr.第一次描述了希氏束的存在，認(rèn)為希氏束是心耳到室間隔傳導(dǎo)的重要管道，并提出“心臟傳導(dǎo)阻滯”這一概念。1971年，James等[13]詳細(xì)描述了光鏡和電鏡下希氏束的解剖結(jié)構(gòu)，即希氏束由膠原纖維縱向包裹，且希氏束間還存在稀疏的橫向連接，這為希氏束“縱向解離”假說提供了解剖學(xué)依據(jù)。1977年，Narula等[14]從電生理的角度證實(shí)了這一理論。1958年，Alanís等[15]在狗和貓的離體灌注心臟中第一次記錄到希氏束信號(hào)。隔年，Giraud等[16]在法洛四聯(lián)癥患者身上第一次記錄人體希氏束信號(hào)。1969年，Scherlag等[17]使用血管內(nèi)心內(nèi)膜導(dǎo)管記錄人類希氏束信號(hào)，促進(jìn)了心臟電生理學(xué)的迅速發(fā)展。1970年，Narula等[18]演示了如何使用位于房室交界處、三尖瓣隔瓣上方的多極導(dǎo)管在人體中記錄希氏束信號(hào)。20世紀(jì)70年代，人們對(duì)希氏束及希氏束部位起搏進(jìn)行了一些研究[18-20]，但由于技術(shù)條件及材料科學(xué)發(fā)展水平的限制，HBP的研究一度停滯。

希氏束起搏(His bundle pacing，HBP)是建立在“縱向解離”理論基礎(chǔ)上的。希氏束是一個(gè)弦狀結(jié)構(gòu)，周圍由膠原纖維縱向包裹[13]。HBP是將起搏電極定位于希氏束或其鄰近部位，讓起搏脈沖激動(dòng)沿著希浦系統(tǒng)下傳，產(chǎn)生的QRS波接近自身下傳的形態(tài)，從而避免右室直接起搏心肌所致的電學(xué)非同步，是最接近生理的起搏模式。

2 希氏束起搏的臨床研究進(jìn)展

隨著材料科學(xué)和手術(shù)器械的發(fā)展， 2000年HBP手術(shù)第一次在臨床上成功實(shí)施。Deshmukh等[21]應(yīng)用4269型主動(dòng)電極(佳騰公司)，在左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%、QRS持續(xù)時(shí)間<120 ms的18例房顫患者中行永久HBP，其中12例成功實(shí)施了HBP術(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，HBP心電圖上的QRS波寬度與正常傳導(dǎo)心電圖上的幾乎完全一致。此后出現(xiàn)了專門為特定位置起搏而設(shè)計(jì)的植入工具，包括3830起搏電極(69 cm，美敦力公司)和C315及C304鞘(美敦力公司)，大大提高了HBP手術(shù)的成功率。

HBP維持生理性電學(xué)同步性的優(yōu)勢(shì)在研究中也得到證實(shí)。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究納入了接受HBP和右心室心尖部起搏的研究對(duì)象(共38例，均為完全性房室傳導(dǎo)阻滯、自身QRS間期<120 ms且LVEF>40%)；經(jīng)12個(gè)月的隨訪后發(fā)現(xiàn)，在LVEF、NYHA分級(jí)等方面，HBP明顯優(yōu)于右室心尖部起搏[22]。房顫患者在實(shí)施房室結(jié)消融后植入永久性HBP起搏器，可有效改善心功能，減少藥物的臨床使用[23]。Huang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，房顫伴左室增大的心力衰竭患者經(jīng)過房室結(jié)消融后，永久性HBP利尿劑的用量明顯減少，且更易控制心率。HBP同樣適用于具備CRT適應(yīng)證及CRT無反應(yīng)患者。Lustgarten等[25]首次在10例符合CRT適應(yīng)證患者的臨床小樣本研究中發(fā)現(xiàn)，有7例的QRS波群較術(shù)前明顯變窄，且窄于常規(guī)CRT術(shù)后QRS波，電極植入時(shí)間也較短，因此認(rèn)為該方案具有可行性。但由于缺少對(duì)照組，5年后他們又進(jìn)行試驗(yàn), 證實(shí)了HBP在左束支傳導(dǎo)阻滯患者中的成功率非常高，且可應(yīng)用于經(jīng)冠狀靜脈心外膜導(dǎo)線植入失敗及CRT無反應(yīng)的患者[26]。

3 希氏束起搏臨床進(jìn)展緩慢的原因

雖然HBP是電學(xué)上完全生理學(xué)意義的起搏，非常具有理論優(yōu)勢(shì)，可以讓起搏脈沖激動(dòng)沿著希浦系統(tǒng)下傳，產(chǎn)生的QRS波接近自身下傳的形態(tài)，從而避免右室直接起搏心肌所致的電學(xué)非同步，但具體到臨床實(shí)踐中卻存在下述困難：

3.1 電極難定位

希氏束平均長20～30 mm，直徑4 ms，這意味著行HBP術(shù)時(shí)的靶點(diǎn)直徑僅為4 mm，長為2～3 cm，且每個(gè)人的希氏束走行不盡相同。Kawashima等[27]曾研究過105人的心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其不盡相同。由于靶點(diǎn)有效區(qū)域較小，因此手術(shù)時(shí)定位的難度較大。

3.2 電極難固定

由于希氏束周圍沒有大量的心肌組織，因此電極在該位置較難固定。Zanon等[28]報(bào)告了在(20±10)個(gè)月的隨訪中，與導(dǎo)線相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率為2.6%，其中有3例需要更換導(dǎo)線。2016年，Vijayaraman等[29]在隨訪了500例HBP植入者后未發(fā)現(xiàn)電極脫位，但也指出三尖瓣運(yùn)動(dòng)或局部纖維化可能會(huì)引起起搏導(dǎo)線發(fā)生輕微移位。Vijayaraman等[30]2018年報(bào)道了他們的一項(xiàng)隨訪5年的結(jié)果，與右室起搏相比，HBP后期需更換電極的比例增大(3.0%vs.6.7%)。

3.3 起搏參數(shù)不理想(閾值高，感知參數(shù)不佳)

HBP可分為選擇性希氏束起搏(selective His bundle pacing，S-HBP)和非選擇性左束支起搏(non-selective His bundle pacing，NS-HBP)[30]。S-HBP是起搏位點(diǎn)精確固定在希氏束，低電壓起搏時(shí)就可以直接奪獲希氏束，而高電壓時(shí)會(huì)奪獲鄰近心肌組織；NS-HBP是將起搏電極固定在希氏束周圍的心肌組織，由于希氏束周圍包裹著大量絕緣的纖維組織，當(dāng)予以較小的電壓時(shí)，僅奪獲希氏束周圍心肌組織，只有在高電壓時(shí)才會(huì)同時(shí)奪獲希氏束。由于希氏束的靶點(diǎn)太小，定位困難，因此許多HBP手術(shù)實(shí)質(zhì)上多為NS-HBP，HBP起搏閾值相對(duì)較高。與常規(guī)右室起搏相比，HBP起搏閾值更高，容易導(dǎo)致起搏器電池電量提前耗竭[29-31]。Dandamudi等[32]對(duì)超過100例患者進(jìn)行7年隨訪，發(fā)現(xiàn)不到10%的患者起搏閾值在前3個(gè)月會(huì)增加，推測(cè)可能是由微移位和局部纖維化所致[29,32]。另外，由于希氏束位于房室交界區(qū)的心房側(cè)，常常對(duì)心室波的感知不佳，難以達(dá)到行HBP術(shù)的臨床要求。

3.4 植入備用心室電極

由于HBP起搏閾值高、心室波感知不佳、電極難固定，因此為防止發(fā)生希氏束失奪獲或電極移位造成的臨床不良后果，部分患者須預(yù)防性地植入右室電極。

4 左束支起搏的概念提出和發(fā)展

HBP的研究在2000年后得到了較快的發(fā)展，現(xiàn)有研究也證實(shí)了其維持生理性起搏電學(xué)同步性的優(yōu)勢(shì)，但在臨床實(shí)踐中確實(shí)存在上述困難。如何最大程度地保證起搏電學(xué)的同步性，并克服HBP的上述缺陷，是生理性起搏研究中的難題。左束支起搏(left bundle branch pacing，LBBP)則是在HBP研究發(fā)展過程中提出的新理念。

2017年，Huang等[33]首先報(bào)道，在為心衰合并左束支傳導(dǎo)阻滯(left bundle branch block， LBBB)患者行HBP術(shù)時(shí)，以起搏電壓10 V依然無法糾正LBBB；將起搏電極越過三尖瓣瓣環(huán)向心室推進(jìn)，旋入心肌間隔并將電極頭端定位于左室間隔內(nèi)膜下左束支移行區(qū)域；LBBB在低輸出電壓(0.5 V/ 0.5 ms)時(shí)消失，起搏脈沖至QRS波的間期為34 ms。LBBB校正后的心電圖形態(tài)顯示右束支傳導(dǎo)阻滯(right bundle branch block，RBBB)，當(dāng)起搏輸出電壓增加到8 V時(shí)，也觀察到類似的心電圖形態(tài)。除了獲得理想穩(wěn)定的起搏參數(shù)外，在超過1年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，患者心衰癥狀明顯緩解，超聲心動(dòng)圖提示LVEF由32%上升到62%，左室舒張末容積減小。這是最早報(bào)道的LBBP。

左束支是由希氏束主干穿透中心纖維體延伸而成，在心內(nèi)膜下呈帶狀分布。行LBBP時(shí)須將起搏電極從右室間隔面旋入心肌內(nèi)，到達(dá)左室的左束支移行區(qū)域。因此，電極旋入的深度就是一個(gè)非常重要的問題：若旋入過淺，則不能到達(dá)左束支區(qū)域；若旋入過深，則會(huì)導(dǎo)致室間隔穿孔[34]。在電極固定過程中，常能看到室性早搏和RBBB的形態(tài)。當(dāng)?shù)碗妷狠敵龃_認(rèn)奪獲左束支時(shí)，電極不應(yīng)該繼續(xù)旋入。因此，在電極旋入及測(cè)試過程中，觀察從右室間隔面的非選擇性左束支(non-selective left bundle branch，NS-LBB)奪獲(奪獲左束支及其附近的心肌組織)，到選擇性左束支奪獲(僅奪獲左束支)或左室間隔內(nèi)膜下NS-LBB奪獲的過渡，是很重要的。

通過分析電學(xué)特性，判斷電極是否到達(dá)左束支尤為重要。多項(xiàng)研究闡述了LBBP的電特性[33,35-38]：① 心電圖上V1、V2導(dǎo)聯(lián)右束支傳導(dǎo)延遲或阻滯，表明左束支在沒有右束支激動(dòng)的情況下被激活。② 約50%～80%可以記錄到左束支電位。從起搏脈沖到QRS波的間期(15～30 ms)短于最初的HBP起搏脈沖到QRS波的間期(50 ms)。③ 出現(xiàn)1個(gè)約80 ms的快速左室激活。④ 與HBP類似，LBBP也分為選擇性和非選擇性兩類。對(duì)于非選擇性LBBP，在起搏QRS復(fù)合波開始前沒有等電段，表明除左束支外，心肌也被直接激活；而選擇性LBBP在QRS波群開始前存在明顯的等電段。

LBBP會(huì)導(dǎo)致不完全性RBBB[33,35-38]，在最初Huang等[33]的研究中就發(fā)現(xiàn)了這個(gè)問題。在輸出電壓0.5 V下，當(dāng)LBBP消失時(shí)，起搏糾正了LBBB，同時(shí)在短起搏房室間期(40 ms)時(shí)在體表心電圖上產(chǎn)生了RBBB，后通過調(diào)整AV間期而糾正了RBBB模式，從而避免了理論上的室間運(yùn)動(dòng)不同步風(fēng)險(xiǎn)。在電學(xué)本質(zhì)上，LBBP追求盡可能窄的QRS波，以接近生理上的電學(xué)同步，而術(shù)后程控中選擇恰當(dāng)?shù)腁V間期，可保證這一目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。如圖1所示，當(dāng)AV間期為80 ms時(shí)，部分導(dǎo)聯(lián)QRS波并非最窄，其機(jī)制在于首先奪獲左束支，右室的電向量則是左室通過心肌傳導(dǎo)過來的；隨著AV間期的逐漸延長，右室的電向量是心房激動(dòng)通過右束支傳導(dǎo)，此時(shí)的QRS波是LBBP與電激動(dòng)右束支下傳的融合波，因此其QRS波更窄，也更接近生理性電學(xué)傳導(dǎo)；隨著設(shè)置的感知房室間期(sensitive atrioventricular interval，SAV)進(jìn)一步延長，QRS波逐漸再次增寬，提示該融合波中經(jīng)右束支下傳的電活動(dòng)激動(dòng)心室的成分增加。

術(shù)前QRS波呈LBBB形態(tài)；當(dāng)SAV從80 ms逐漸延長至120 ms時(shí)，QRS波逐漸變窄，V1導(dǎo)聯(lián)R波逐漸增高；而當(dāng)SAV逐漸延長至160 ms時(shí)，QRS波逐漸增寬

5 左束支區(qū)域起搏的優(yōu)勢(shì)與可能的適應(yīng)證

左束支的起始部位最窄；之后于無冠竇和右冠竇交界的下方，在心內(nèi)膜下呈帶狀分布；10～15 mm后則分為前束和后束。左束支主干的分叉及其前后束形成的細(xì)支覆蓋在左隔膜表面并穿過左心室，在整個(gè)左心室腔內(nèi)形成復(fù)雜的心內(nèi)膜下網(wǎng)絡(luò)。由于左束支在左心室內(nèi)的分布面積較大，因此更易定位；左束支由希氏束穿過中心纖維延伸而成，其包裹的纖維較少，且起搏位置位于心室側(cè)，相比于HBP，LBBP能夠避免術(shù)后存在的感知偏低和起搏閾值偏高的問題；加之左束支周圍的心肌組織較多，易于固定，因此LBBP的技術(shù)要求相對(duì)更低[39]。

LBBP的QRS波長通常<130 ms[33]，理論上，心室起搏負(fù)荷高的起搏患者(如高度房室傳導(dǎo)阻滯患者)可從LBBP中獲益。在心率控制不佳的心房顫動(dòng)患者中，采用LBBP聯(lián)合房室結(jié)消融，既可以解決心室率控制不佳的問題，又能最大限度地避免右室心尖或間隔部起搏所導(dǎo)致的電學(xué)不同步，因此可為這類患者提供更多的治療選擇。LBBP能繞過左束支下段或LBBB近段的病變阻滯，糾正LBBB以及由此帶來的左室電學(xué)不同步，Huang等[33]的研究證實(shí)該類患者可以從中獲益。理論上，滿足CRT植入適應(yīng)證的患者也滿足LBBP植入適應(yīng)證。另外，由于LBBP位于房室交界區(qū)的心室側(cè)，相比于HBP有更好的心室感知。此外，LBBP還有更穩(wěn)定、更低的起搏閾值和更高的心室感知參數(shù)，且操作相對(duì)簡單，因此，LBBP可能會(huì)成為HBP術(shù)失敗的替代方案之一。

6 左束支起搏的潛在并發(fā)癥

6.1 室間隔穿孔

在電極植入過程中識(shí)別中隔穿孔是很重要的，但單憑電學(xué)特性及CT判斷電極的植入深度和有無穿孔可能不盡準(zhǔn)確。雖然目前尚無左室腔遲發(fā)穿孔或血栓栓塞等相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥的報(bào)道，在隨訪過程中需要仔細(xì)監(jiān)測(cè)。

6.2 右束支損傷

由于LBBP須將起搏電極從右室間隔面旋入心肌內(nèi)，以到達(dá)左室的左束支走行區(qū)域，因此右束支有受到損傷的可能。對(duì)于完全性LBBB患者，應(yīng)在房內(nèi)放置臨時(shí)起搏導(dǎo)線，以提供備用起搏。

6.3 電極脫落

即使LBBP的電極在室間隔心肌內(nèi)較深處，但電極頭端周圍并沒有堅(jiān)韌的纖維組織，且心肌處于收縮舒張的運(yùn)動(dòng)中，因此仍存在電極脫位的可能。Vijayaraman等[40]報(bào)道，97例接受LBBP治療的患者中有3例出現(xiàn)了急性電極脫位。確保足夠大的電極張力和良好的起搏參數(shù)，可以最大限度地降低電極脫出的風(fēng)險(xiǎn)。

6.4 室間隔內(nèi)的動(dòng)脈損傷

冠狀動(dòng)脈左主干發(fā)出分為左前降支和左回旋支，左前降支主干走行于心臟表面的室間溝，其近段發(fā)出間隔支向室間隔縱深供血，且越接近室間隔基底和前段，越接近動(dòng)脈的主干。因此，LBBP操作過程中，當(dāng)起搏電極旋入室間隔時(shí)，理論上存在損傷間隔支血管的可能性。因此，此時(shí)電極宜放置在室間隔的偏下偏后處，盡量避免直接損傷動(dòng)脈主干。

7 小結(jié)

HBP與LBBP都是目前生理性起搏追求電學(xué)同步的有益探索。由于LBBP可以克服HBP在臨床實(shí)踐中的一些困難，國內(nèi)外對(duì)LBBP起搏的未來充滿期待。然而，LBBP中約有10 mm的電極頭端包裹于室間隔內(nèi)，長期的心肌收縮對(duì)電極的絕緣性及完整性是否存在影響尚不清楚。尤其是晚期電極穿孔至左室腔的風(fēng)險(xiǎn)是最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，此時(shí)電極頭端可能暴露于左室腔內(nèi)而導(dǎo)致血栓栓塞，對(duì)這種情況的發(fā)生率需要仔細(xì)記錄和報(bào)告。由于LBBP電極深入并接近貫穿室間隔，對(duì)室間隔動(dòng)脈及心肌造成的損傷目前還缺少臨床研究證據(jù)。關(guān)于LBBP是否優(yōu)于HBP、能否成為起搏的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，有待大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)和進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證。