右美托咪啶在重癥燒傷病人的應(yīng)用與研究進(jìn)展

向兵兵 角述蘭

【摘 要】重癥燒傷后機(jī)體會發(fā)生缺血缺氧、缺血再灌注、炎性反應(yīng)、自由基損傷等病理損害，并進(jìn)入持續(xù)免疫抑制及反復(fù)院內(nèi)感染的惡性循環(huán)，導(dǎo)致多種臟器功能損害。右美托咪定具有較高的安全性，可應(yīng)用于重癥燒傷患者的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛及臨床麻醉，已有研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定可調(diào)控機(jī)體炎癥因子及抗炎因子相關(guān)基因的表達(dá)，使機(jī)體整體炎癥反應(yīng)及抗炎反應(yīng)趨于平和，糾正機(jī)體過度炎癥反應(yīng)及免疫抑制狀態(tài)，并通過一系列途徑如抗交感、抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡與自噬、調(diào)控免疫反應(yīng)等對重癥燒傷患者心、腦、肺等器官功能產(chǎn)生保護(hù)作用。

【關(guān)鍵詞】右美托咪定;燒傷;保護(hù)

【中圖分類號】R614【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】1672-3783（2020）11-33--01

前言：

大面積重度燒傷是涉及全身多器官系統(tǒng)的嚴(yán)重創(chuàng)傷事件，機(jī)體可發(fā)生缺血缺氧、缺血再灌注、炎性反應(yīng)、自由基損傷等病理過程，患者往往要經(jīng)歷抗感染、抗休克、多次手術(shù)、頻繁換藥、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、呼吸支持以及營養(yǎng)支持等過程，病程長、能量消耗大、ICU監(jiān)護(hù)時間長、呼吸機(jī)使用時間長，其特征常常是高分解代謝、嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)及強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)。[1]右美托咪定（DEX）是一種高選擇性、高效的a2腎上腺素受體激動劑，具有中樞性鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及抗交感、抗焦慮等作用，對呼吸功能影響輕微，具有較高的安全性，DEX誘導(dǎo)的鎮(zhèn)靜作用與非快速動眼睡眠類似，可提高睡眠質(zhì)量，并有利于免疫系統(tǒng)恢復(fù)，可通過抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)控免疫反應(yīng)等多種途徑[2]對重要臟器如心、腦、肺、腎和肝臟等發(fā)揮保護(hù)作用。本文將從對右美托咪定在重癥燒傷患者中的運用以及它對重癥燒傷患者潛在的器官保護(hù)作用及可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 右美托咪定在重癥燒傷患者中的應(yīng)用。

1.1 燒傷患者的疼痛管理

疼痛控制是燒傷患者管理中的重要挑戰(zhàn)。阿片類藥物是燒傷疼痛治療選擇的主要藥物，但是嚴(yán)重?zé)齻幕颊咦≡簳r間長，對阿片類藥物的耐受性和成癮性是一個難題[3]，同時，連續(xù)使用阿片類藥物可能會引起痛覺過敏，并加劇對阿片類藥物更高劑量的需求。右美托咪定用于燒傷患者，不僅可以增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用，還可減少阿片類藥物的劑量需求，并有效預(yù)防阿片類藥物過量所致的不良反應(yīng)。 [7]相關(guān)研究表明，已發(fā)現(xiàn)DEX用于對阿片類藥物具有極強(qiáng)耐受性的燒傷患者治療有效，并可明顯減輕阿片類藥物引起的痛覺過敏[4]。同時，許多燒傷嚴(yán)重的患者需要長時間插管，在此期間，最常用的鎮(zhèn)靜藥物是阿片類藥物和苯二氮卓類藥物，而長時間輸注這些藥物可能會產(chǎn)生耐受性，戒斷這些藥物需要消耗大量的時間和精力，費用高昂。相關(guān)研究證據(jù)表明，DEX可用作輔助戒斷的藥物，可有效降低阿片類藥物和苯二氮卓類藥物的需求，更快終止機(jī)械通氣和縮短拔管時間。

1.2 圍手術(shù)期的麻醉管理

大面積燒傷患者往往會經(jīng)歷反復(fù)多次手術(shù)，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，重要臟器功能受損，對麻醉的耐受性差。DEX用于麻醉誘導(dǎo)前，對提高術(shù)中血流動力學(xué)的穩(wěn)定性和改善心肌局部缺血具有一定的臨床價值，并明顯減弱插管過程中HR和MAP的升高。在全身麻醉過程中使用DEX，可在較短的時間內(nèi)發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，并且能對鎮(zhèn)靜深度進(jìn)行調(diào)節(jié)，同時，接受DEX的患者對手術(shù)刺激的HR和MAP反應(yīng)減弱，手術(shù)過程中的血液動力學(xué)更加趨于穩(wěn)定，DEX能對中樞、心血管等產(chǎn)生的交感神經(jīng)傳出效應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，可通過降低血壓、心率提高麻醉效果。[5]全麻術(shù)后的患者入PACU 時給予DEX，患者蘇醒期血壓、心率平穩(wěn)，無明顯血流動力學(xué)變化，喚醒后能合作交流，很好的耐受氣管導(dǎo)管和機(jī)械通氣，可減輕全麻蘇醒期拔管反應(yīng)。相關(guān)研究表明，DEX可明顯降低術(shù)后躁動、譫妄、惡心、嘔吐以及寒顫的發(fā)生率，并有效預(yù)防術(shù)后認(rèn)知功能障礙。

2 右美托咪定對燒傷患者器官功能的保護(hù)作用。

2.1 DEX對燒傷后膿毒癥的保護(hù)

膿毒癥被公認(rèn)為重癥燒傷患者死亡的主要原因，是由宿主對入侵者的免疫反應(yīng)失調(diào)引起的不受控制的全身性炎癥。目前，越來越多的研究表明右美托咪定具有良好的抗炎作用，可以抑制炎癥因子的釋放，調(diào)控機(jī)體免疫反應(yīng)，改善燒傷后膿毒癥患者預(yù)后。據(jù)報道，在膿毒癥患者體內(nèi)，迷走神經(jīng)和a7nAChR介導(dǎo)的膽堿能抗炎通路（CAP）是的DEX發(fā)揮抗炎作用所必需的。DEX能夠誘導(dǎo)乙酰膽堿的釋放[6]，靶器官免疫細(xì)胞中的a7nAChR可以接受這種膽堿能輸出，從而調(diào)節(jié)免疫激活。此外，DEX還可通過其對a2腎上腺素能受體的作用介導(dǎo)調(diào)節(jié)機(jī)體抗炎相關(guān)基因及細(xì)胞因子相關(guān)基因的表達(dá)，這些受體觸發(fā)NF-kB抑制并降低IL-6，IL-8，TNF-a和HMGB1的水平，使機(jī)體整體的炎癥反應(yīng)及抗炎反應(yīng)趨于平和，從而起到對重癥燒傷患者的保護(hù)作用。

2.2 DEX與燒傷后心肌損傷

心肌損傷是重癥燒傷患者的常見并發(fā)癥，其主要機(jī)制是缺血再灌注損傷、炎癥失控、氧氣和能量的代謝異常以及不同程度的心肌細(xì)胞凋亡。DEX用于圍術(shù)期麻醉和ICU監(jiān)護(hù)中，可提高重癥燒傷患者血流動力學(xué)的穩(wěn)定并改善心肌局部缺血[7]，減少機(jī)體氧自由基的產(chǎn)生并抑制炎癥反應(yīng)[8]，從而減輕心肌損傷，有效降低血漿中cTnI、CK-MB、LDH水平。同時，DEX可以通過誘導(dǎo)心肌自噬對心肌表現(xiàn)出保護(hù)作用，YU T等發(fā)現(xiàn)DEX可以促進(jìn)燒傷大鼠心臟的自噬程序，改善機(jī)體炎癥反應(yīng)并調(diào)控心肌細(xì)胞凋亡，并證明DEX通過激活心肌細(xì)胞中的a7nAChR介導(dǎo)的途徑以及PI3K/Akt途徑來參與DEX介導(dǎo)的自噬達(dá)到其結(jié)果，抑制大鼠血清和心臟中的細(xì)胞因子反應(yīng)，減弱大鼠模型中LDH，AST和CTnI的血清酶活性。[9]

2.3 DEX與燒傷后急性肺損傷

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是大面積重度燒傷的嚴(yán)重并發(fā)癥，通常是由氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和自噬引起的，目前尚缺乏有效的治療措施，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，極易進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征。最新研究已經(jīng)證明，DEX治療可以減輕脂多糖及缺血再灌注引起的急性肺損傷，大劑量DEX可有效降低燒傷后TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8和IL-10的水平以及NF-KB陽性細(xì)胞數(shù)，其機(jī)制可能與DEX通過阻斷燒傷體內(nèi)LPS誘導(dǎo)的ALI中的TLR-4/NF-kB途徑發(fā)揮的抗炎作用有關(guān)。DEX預(yù)處理可以顯著降低MPO活性和肺干重比（W/D），并改善LPS誘導(dǎo)的肺組織病理改變，其機(jī)制可能與DEX通過GSK-3b/STAT3-NF-kB途徑改善LPS誘導(dǎo)的ALI有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，DEX可以減弱外源性或內(nèi)源性刺激誘導(dǎo)的免疫過程，可能通過介導(dǎo)免疫反應(yīng)和調(diào)節(jié)的保護(hù)作用對燒傷后ALI產(chǎn)生有益的影響。

2.4 DEX與燒傷后腦損害

重癥燒傷后會激活免疫炎癥和神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，使神經(jīng)系統(tǒng)處于抑制狀態(tài)，嚴(yán)重者可引發(fā)腦水腫、中毒性腦病、缺血性腦損傷以及腦損害后遺癥。相關(guān)研究表明，DEX對燒傷后腦損害有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用，可使機(jī)體處于“休眠”狀態(tài)，抑制炎癥反應(yīng)和改善腦部氧代謝，減輕腦水腫并抑制神經(jīng)元凋亡，減少腦缺氧缺血性損傷缺血性帶和梗死面積，其主要機(jī)制可能是通過DEX的a2激動特性來介導(dǎo)的，或者通過其與咪唑啉I1受體的結(jié)合來介導(dǎo)[10]。Wang SL等[33]研究也證實DEX可以通過抑制TLR-4/NF-KB通路的表達(dá)并驅(qū)動TLR4/TRIF信號通路減輕炎癥損傷，預(yù)防腦缺血性損傷，并對腦缺血再灌注大鼠產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。同時，相關(guān)研究表明，DE在各種體外和體內(nèi)模型中，已報道DEX通過抑制腦和周圍組織的凋亡、壞死和自噬，從而保護(hù)燒傷后缺血再灌注所致腦損傷。[11]

3 結(jié)語：

綜上所述，右美托咪定具有較高的安全性，血流動力學(xué)穩(wěn)定，呼吸抑制輕，體內(nèi)代謝快，較少出現(xiàn)譫妄及認(rèn)知障礙，可以廣泛應(yīng)用于重癥燒傷患者的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛。燒傷患者體內(nèi)炎癥細(xì)胞大量激活以并過量釋放炎癥介質(zhì)，并進(jìn)入持續(xù)免疫抑制及反復(fù)院內(nèi)感染的惡性循環(huán)，可導(dǎo)致多種臟器功能損害。右美托咪定可調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥因子相關(guān)基因及抗炎因子相關(guān)基因的表達(dá)，使機(jī)體整體炎癥及抗炎反應(yīng)趨于平和，通過糾正機(jī)體過度炎癥反應(yīng)及免疫抑制狀態(tài)而起到對重癥燒傷患者預(yù)后起到明顯有益的作用。同時，右美托咪定已被大量研究證實能夠通過一系列途徑對心、腦、肺、腎等器官產(chǎn)生保護(hù)作用，其機(jī)制主要包括抗交感、抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡與自噬、調(diào)控免疫反應(yīng)等。隨著對右美托咪定保護(hù)機(jī)制的不斷深入研究，我們發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以為重癥燒傷患者提供更加安全可靠的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及麻醉方法，對于改善重癥燒傷患者短期病情變化及遠(yuǎn)期預(yù)后均具有重要意義。

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