重組人血小板生成素對(duì)化療相關(guān)性血小板減少癥的預(yù)防作用

陳 露，孔天東，段方方，周寒麗，王留晏，趙曉麗，張玉潔

(河南大學(xué)附屬鄭州市腫瘤醫(yī)院、鄭州市第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

近年來，新型抗腫瘤治療藥物的大量應(yīng)用使得腫瘤患者總體生存期、生活質(zhì)量都有較大幅度的改善[1]。目前，化療仍是抗腫瘤治療的基石，但化療導(dǎo)致的骨髓抑制是制約化療藥物療效提升的重要因素之一，嚴(yán)重的骨髓抑制常導(dǎo)致治療的中斷或延后，從而直接影響患者的整體生存狀況[2]。而在化療相關(guān)的骨髓抑制中，尤以化療相關(guān)性血小板減少癥的臨床診治最為棘手。嚴(yán)重化療相關(guān)性血小板減少癥經(jīng)常導(dǎo)致化療藥物劑量降低或化療時(shí)間延長，甚至化療終止或發(fā)生威脅生命的出血，影響患者的療效，并且增加患者的醫(yī)療費(fèi)用[3]。對(duì)于化療相關(guān)性血小板減少癥的治療，目前臨床處理以降低化療藥物劑量、延遲化療進(jìn)程、血小板輸注、使用重組人白介素-11及重組人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin, rhTPO)等為主。但是延遲化療及降低化療藥物劑量已經(jīng)被證實(shí)可能降低腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)及患者的總生存率[4]。腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識(shí)(2014版)已明確指出，對(duì)化療周期內(nèi)出現(xiàn)因血小板減少、存在出血高危因素而導(dǎo)致治療中斷的患者，推薦二級(jí)預(yù)防用藥，預(yù)防性應(yīng)用rhTPO，以期預(yù)防再發(fā)生重度血小板減少事件，從而保證化療的順利進(jìn)行[5]。但是rhTPO二級(jí)預(yù)防方案如何使用、藥物最佳劑量等尚存在爭議。本研究回顧性分析鄭州市第三人民醫(yī)院rhTPO在化療相關(guān)性血小板減少癥二級(jí)預(yù)防中的使用情況，為化療相關(guān)性血小板減少癥臨床治療和進(jìn)一步研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)1)化療過程中使用rhTPO二級(jí)預(yù)防；2)具有出血的高風(fēng)險(xiǎn)因素者，前一周期化療結(jié)束后血小板計(jì)數(shù)最低值<100×109個(gè)/L或血小板計(jì)數(shù)下降值≥50×109個(gè)/L：無出血的高風(fēng)險(xiǎn)因素者，前一周期化療結(jié)束后血小板計(jì)數(shù)最低值<75×109個(gè)/L或血小板計(jì)數(shù)下降值≥50×109個(gè)/L。具有出血的高風(fēng)險(xiǎn)因素包括：既往有出血史；化療前血小板計(jì)數(shù)<75×109個(gè)/L；接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環(huán)類等藥物的化療；既往接受過放療，特別是長骨、扁骨(如骨盆、胸骨等)部位接受過放療；3)經(jīng)病理學(xué)確診的實(shí)體腫瘤患者；4)病例資料完整；5)心、肝、腎功能無明顯異常；6)年齡≥18歲且≤75歲；7)ECOG評(píng)分0～2分。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)1)骨髓浸潤引起血小板下降患者；2)血液病引起血小板計(jì)數(shù)下降患者；3)合并活動(dòng)性或未控制的感染；4)缺乏必要的臨床檢查資料，影響結(jié)果判斷；5)研究者認(rèn)為需要排除的情況。

1.3 一般資料根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入鄭州市第三人民醫(yī)院2016年1月至2018年6月收治的符合條件的患者57例，其中使用15 000 u rhTPO進(jìn)行二級(jí)預(yù)防的37例為A組，使用7 500 u rhTPO進(jìn)行二級(jí)預(yù)防的患者20例為B組。2組患者臨床資料比較見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.4 用藥方法A組化療結(jié)束后24～48 h開始，給予單日rhTPO劑量為15 000 u，每天1次或隔天1次，以化療后rhTPO治療期間血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至100×109個(gè)/L為停藥標(biāo)準(zhǔn)；B組rhTPO用藥劑量為7 500 u，方法同A組。

1.5 觀察指標(biāo)觀察并記錄血小板計(jì)數(shù)下降值：化療周期(化療前7 d至下一化療周期開始前1天)血小板計(jì)數(shù)最高值-血小板計(jì)數(shù)最低值。觀察并記錄，下一周期化療開始的前1天，2組患者血小板計(jì)數(shù)回升至正常值，不影響下一周期化療進(jìn)行的患者比例。

2 結(jié)果

2.1 2組患者血小板計(jì)數(shù)下降值比較A組和B組患者前一周期血小板計(jì)數(shù)下降值分別為(40.46±29.55)×109個(gè)/L、(44.79±30.81)×109個(gè)/L，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.520，P=0.605)。A組和B組患者預(yù)防周期化療后血小板計(jì)數(shù)下降值分別為(25.52±18.50)×109個(gè)/L、(38.41±27.63)×109個(gè)/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.013，P=0.040)。A組和B組患者預(yù)防周期化療后血小板計(jì)數(shù)下降值均低于前一周期，其中A組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.609，P=0.011)，而B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.689，P=0.495)。見表2。

表2 2組患者血小板計(jì)數(shù)下降值比較

2.2 下一周期化療開始前血小板計(jì)數(shù)回升至正常值的患者比例A組和B組患者下一周期化療開始前血小板計(jì)數(shù)回升至正常值的患者比例分別為75.68%(28/37)、55.00%(11/20)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.569，P=0.109)。

2.3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者白細(xì)胞減少、貧血、惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、乏力、神經(jīng)毒性、肝功異常、心悸、腎功能異常等不良反應(yīng)Ⅰ、Ⅱ度和Ⅲ、Ⅳ度發(fā)生情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

化療相關(guān)性血小板減少癥是指抗腫瘤化療藥物產(chǎn)生骨髓抑制作用，尤其是對(duì)巨核細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，從而導(dǎo)致外周血中血小板<100×109個(gè)/L[6]。當(dāng)血小板<50×109個(gè)/L時(shí)，可引起皮膚或黏膜出血，同時(shí)患者不能承受手術(shù)治療和侵襲性檢查；血小板<20×109個(gè)/L，有自發(fā)性出血的高危險(xiǎn)性；血小板<10×109個(gè)/L，則有自發(fā)性出血的極高危險(xiǎn)性[7]。血小板生成周期長，壽命短，約為7～14 d，每天約更新總量的1/10[8]。因此，一旦出現(xiàn)重度血小板減少，將直接影響化療周期正常進(jìn)行，并最終影響療效。

TPO是骨髓巨核細(xì)胞增殖、成熟和血小板生成調(diào)控的主要因子，又稱巨核細(xì)胞生長發(fā)育因子[9]。TPO主要由肝臟合成，對(duì)血小板生成具有重要影響，其通過與造血干細(xì)胞和巨核細(xì)胞膜表面的受體結(jié)合，促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟分化釋放血小板[10]。rhTPO則是人工合成的TPO類似物，能起到和體內(nèi)TPO相同的作用。

化療后出現(xiàn)的血小板減少是影響化療按時(shí)完成、限制化療藥物增加劑量的主要原因。國內(nèi)外臨床研究[11-14]發(fā)現(xiàn)，化療后應(yīng)用rhTPO過程中，提高其劑量可顯著增加治療效果，且安全性高，患者耐受性好。但對(duì)上一化療周期血小板計(jì)數(shù)下降明顯或出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)較大的患者，本周期在血小板計(jì)數(shù)下降前就開始進(jìn)行二級(jí)預(yù)防的臨床研究數(shù)據(jù)很少，且多集中在血液腫瘤。Fanucchi等[15]在53例非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行了重組人巨核細(xì)胞生長和發(fā)育因子的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，與安慰劑比較，化療后連續(xù)10 d皮下注射重組人巨核細(xì)胞生長和發(fā)育因子0.03～5.0 μg/(kg·d)可明顯提高化療后血小板計(jì)數(shù)的最低值，并大大縮短化療后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)時(shí)間?？聜鲬c等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究顯示，化療后rhTPO提升血小板的最有效時(shí)間是8～14 d，超過14 d繼續(xù)使用并不增加療效。Zhang等[16]進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析納入了3項(xiàng)有關(guān)在實(shí)體瘤中預(yù)防使用rhTPO的隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果表明在實(shí)體瘤化療中是否預(yù)防使用rhTPO尚沒有定論，也沒有太多的證據(jù)支持預(yù)防應(yīng)用rhTPO能防止化療相關(guān)性血小板減少癥的發(fā)生。

本研究回顧性分析了57例化療后給予預(yù)防應(yīng)用rhTPO的出血高風(fēng)險(xiǎn)人群，其中15 000 u者37例、7 500 u者20例,觀察其二級(jí)預(yù)防效果。結(jié)果表明：A組和B組患者預(yù)防周期化療后血小板計(jì)數(shù)下降值分別為(25.52±18.50)×109個(gè)/L、(38.41±27.63)×109個(gè)/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.013，P=0.040)。A組和B組患者預(yù)防周期化療后血小板計(jì)數(shù)下降值均低于前一周期的(40.46±29.55)×109個(gè)/L、(44.79±30.81)×109個(gè)/L，其中A組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.607，P=0.011)，而B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.689，P=0.495)。這提示15 000 u較7 500 u更適合二級(jí)預(yù)防使用。

另外本研究還統(tǒng)計(jì)了在下一周期化療開始前血小板計(jì)數(shù)回升至正常值且不影響下一周期化療的患者比例。結(jié)果顯示：A組和B組患者下一周期化療開始前血小板計(jì)數(shù)回升至正常值的患者比例分別為75.68%(28/37)、55.00%(11/20)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.569，P=0.109)?？赡芘c2組樣本量過小有關(guān)。

在安全性方面，rhTPO 15 000 u和7 500 u患者無明顯差異，說明使用高劑量二級(jí)預(yù)防在發(fā)揮更好臨床療效的同時(shí)并不增加不良反應(yīng)和安全性風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床推薦嘗試使用。

總之，本研究初步明確高劑量rhTPO在化療相關(guān)性血小板減少癥的二級(jí)預(yù)防方面具有較好的臨床效果，且不增加不良反應(yīng)。但本研究也存在入組樣本量少的問題，且為回顧性分析數(shù)據(jù)，尚需在今后開展前瞻性隨機(jī)對(duì)照及更大劑量rhTPO的預(yù)防效果研究。