非布司他藥物相關(guān)不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

郭欽惠　方宏　陳俊文　李士華

【摘要】 目的：分析非布司他藥物所致不良反應(yīng)（ADR）的特點(diǎn)和臨床轉(zhuǎn)歸，為臨床安全用藥提供借鑒。方法：將中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)（VIP）及PubMed期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)2014年1月-2019年12月期間關(guān)于非布司他不良反應(yīng)報(bào)道文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性分析，從不良反應(yīng)發(fā)生性別、年齡、主要累及器官/系統(tǒng)以及ADR發(fā)生時(shí)間及臨床轉(zhuǎn)歸進(jìn)行分析。結(jié)果：共計(jì)納入文獻(xiàn)19篇，涉及19例ADR病例，其中女2例，男17例，平均年齡63歲，60歲以上患者占據(jù)（73.6%）多數(shù)為老年男性患者。ADR累及器官/系統(tǒng)分布為：主要累及皮下及皮下組織系統(tǒng)（52.6%），骨骼肌系統(tǒng)（21.1%），消化系統(tǒng)（10.5%），血液系統(tǒng)（5.3%）及其他系統(tǒng)（10.5%），因ADR表現(xiàn)不同及個(gè)體差異，發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)間最短6 d，最長(zhǎng)75 d，用藥30 d內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)15例（79%）。結(jié)論：臨床建議應(yīng)用非布司他30 d內(nèi)加強(qiáng)藥物監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)生疑似ADR立即停藥對(duì)癥治療，尤其加強(qiáng)老年中-重度腎功能不全及合并其他用藥患者。

【關(guān)鍵詞】 非布司他 不良反應(yīng) 文獻(xiàn)分析

Literature Analysis of Adverse Reactions Drug Reactions Induced by Febuxostat/GUO Qinhui， FANG Hong， CHEN Junwen， LI Shihua. //Medical Innovation of China， 2020， 17（22）： -107

[Abstract] Objective： To analyze the characteristics and clinical outcome of adverse reactions （ADR） caused by non - bustard drugs， so as to provide reference for clinical safe drug use. Method： The CNKI， Wanfang database， VIP and PubMed journal full-text database for retrospective analysis of the literature on non bustard adverse reactions from January 2014 to December 2019 were selected. The gender， age， main organs / systems involved， the onset time and clinical outcome of ADR were analyzed. Result： a total of 19 references were included， involving 19 ADR cases， including 2 women and 17 men， with an average age of 63 years. The majority of patients over 60 years old （73.6%） were elderly men. The main organs / systems involved in ADR were subcutaneous and subcutaneous tissue system （52.6%）， skeletal muscle system （21.1%）， digestive system （10.5%）， blood system （5.3%） and other systems （10.5%）. Conclusion： It is suggested to strengthen the drug monitoring within 30 days after the application of non busstat， and stop the drug for symptomatic treatment in case of suspected ADR， especially for the elderly patients with moderate to severe renal insufficiency and other drugs.

[Key words] Febuxostat Adverse drug reactions Literature analysis

First-authors address： Shenzhen Hospital of University of Hong Kong， Shenzhen 518000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.22.027

非布司他（febuxostat）是一種口服選擇性黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）抑制劑。該藥物2009年被美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于痛風(fēng)治療，2013年于國(guó)內(nèi)上市[1]，是痛風(fēng)患者使用抑制尿酸合成降低尿酸濃度的首選藥物，亦是別嘌呤醇過(guò)敏者藥物替換最佳選擇，該藥物臨床使用耐受性良好，但其藥物不良反應(yīng)仍需臨床醫(yī)生加強(qiáng)關(guān)注[2]。筆者篩選2014-2019年國(guó)內(nèi)外關(guān)于非布司他導(dǎo)致ADR文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行系統(tǒng)的回顧性分析，總結(jié)以往常見不良反應(yīng)案例及近2年最新報(bào)道案例，探討ADR發(fā)生的規(guī)律、特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸，為更加合理安全的使用此藥提供理論參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)（VIP）及PUBMED期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)。英文以“febuxostat”“case report”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索;中文以“非布司他、不良反應(yīng)、案例”等關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表在醫(yī)藥期刊上關(guān)于非布司他ADR的報(bào)道，進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，檢索時(shí)間為2014年1月-2019年12月。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》標(biāo)準(zhǔn)，病例患者基本信息、ADR病例用藥劑量、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間清晰明確，非布司他與ADR發(fā)生因果關(guān)系明確。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：ADR描述不清或相關(guān)信息不全，重復(fù)報(bào)道、綜述及摘要等文獻(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程與結(jié)果 根據(jù)檢索結(jié)果，與非布司他ADR相關(guān)文獻(xiàn)74篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)、綜述性文獻(xiàn)、報(bào)道群體不良反應(yīng)及個(gè)體病例報(bào)道中對(duì)藥品ADR發(fā)生時(shí)間、用藥劑量及處理情況不想的文獻(xiàn)，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)19篇，病例19例。見圖1。

2.2 非布司他ADR患者性別與年齡分布 檢索到19例非布司他ADR中，男性患者17例（89.5%），女性患者2例（10.5%）。發(fā)生ADR≤50歲3例（15.8%），51～60歲2例（10.5%），61～70歲8例（42.1%），>70歲6例（31.6%）。痛風(fēng)及高尿酸血癥常見于老年男性患者，60歲以上男性為高發(fā)人群。

2.3 藥品致ADR案例報(bào)道統(tǒng)計(jì)情況

2.3.1 基礎(chǔ)病史與ADR關(guān)聯(lián)性 19例患者當(dāng)中，16例患者既往合并一種或多種其他基礎(chǔ)疾病，均存在多種合并用藥，15例患者曾明確診斷為痛風(fēng)或高尿酸血癥，其中7例患者因別嘌呤醇不耐受而改用非布司他，其中1例患者存在多種藥物過(guò)敏史。19例患者當(dāng)中非布司他與發(fā)生ADR肯定相關(guān)1例（5.2%），很可能相關(guān)11例（57.89%），可能相關(guān)7例（36.8%），因用藥復(fù)雜，多數(shù)文獻(xiàn)結(jié)論處尚不能確定其ADR與非布司他的直接聯(lián)系。

2.3.2 用藥情況 19例患者當(dāng)中，13例患者用量為40 mg，1次/d;4例患者起始劑量為80 mg，1次/d;1例患者高尿酸血癥較輕，故40 mg，1次/d;1例患者因伴有慢性腎臟?。–KD）和血液透析（HD）因替換別嘌呤醇使用，故起始劑量定為較低的劑量10 mg，1次/d。見表1。

2.4 ADR發(fā)生時(shí)間分布 19例患者當(dāng)中，非布司他ADR發(fā)生時(shí)間最短的病例報(bào)道為用藥6 h后出現(xiàn)急性肝損傷，立即停藥，經(jīng)水化、血液透析，13 d后轉(zhuǎn)氨酶水平降至正常[17]。ADR發(fā)生最長(zhǎng)時(shí)間為用藥75 d后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，該患者停藥7 d后中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常[19]。ADR發(fā)生時(shí)間分布：用藥≤1 d為3例（15.8%），包括消化系統(tǒng)1例，皮膚及皮下組織系統(tǒng)2例;用藥2～7 d為6例（31.6%），包括皮膚及皮下組織系統(tǒng)5例，其他系統(tǒng)1例;用藥8～30 d為6例（31.6%），包括肌肉骨骼系統(tǒng)3例，皮膚及皮下組織系統(tǒng)3例;用藥>30 d為3例（21.1%），包括肌肉骨骼系統(tǒng)1例，消化系統(tǒng)1例，其他系統(tǒng)1例，血液系統(tǒng)1例。由此顯示非布司他不良反應(yīng)發(fā)生在7 d內(nèi)9例（47.4%），發(fā)生在30 d內(nèi)15例（78.9%），故該藥在臨床使用時(shí)，應(yīng)在用藥初期（30 d內(nèi)）觀察其不良反應(yīng)情況，以指導(dǎo)臨床安全用藥。

2.5 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 觀察19例ADR患者累及器官/系統(tǒng)情況，皮膚及皮下組織系統(tǒng)10例（52.6%），主要表現(xiàn)為皮疹、皮癢、局部或多發(fā)紅斑。骨骼肌系統(tǒng)4例（21.1%），主要表現(xiàn)為肌痛、全身或雙下肢酸脹乏力。消化系統(tǒng)2例（10.5%）主要表現(xiàn)為乏力、惡心及轉(zhuǎn)氨酶升高或伴黃疸。血液系統(tǒng)1例（5.3%），主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少。累及其他系統(tǒng)2例（10.5%）分別為致血糖升高1例，糖類癌抗CA72-4升高1例，本例患者為說(shuō)明書適應(yīng)證外，可能與痛風(fēng)疾病及治療藥物相關(guān)。

3 討論

非布司他為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過(guò)與黃嘌呤氧化酶結(jié)合從而抑制尿酸生成，與別嘌呤醇不同之處為其不干擾嘧啶的代謝也不重新并入嘌呤核苷。為美國(guó)FDA首個(gè)獲批的治療痛風(fēng)及高尿酸血癥的藥物，為指南推薦降尿酸藥物的一線用藥[22]。國(guó)內(nèi)上市7年來(lái)雖耐受性良好，但隨著使用患者增多，其發(fā)現(xiàn)ADR案例也逐年增多。

3.1 ADR發(fā)生與患者自身因素 筆者檢索國(guó)內(nèi)外關(guān)于非布司他不良反應(yīng)案例文獻(xiàn)19篇，男性患者89.4%，患者平均年齡63歲，60歲以上患者占據(jù)73.6%，老年患者肝腎功能逐漸減退，19例病例中有10例病例既往史存在腎病綜合征（CKD）及常年需要血液透析（HD）及別嘌呤醇不耐受病史，且老年患者對(duì)藥物的敏感性隨著免疫力降低逐年增加。非布司他藥物代謝途徑主要為肝腎，故為早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防非布索坦引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，在非布索坦起效后應(yīng)經(jīng)常檢查肝功能試驗(yàn)參數(shù)。雖然說(shuō)明書提示輕、中度腎功能不全無(wú)須調(diào)整劑量，但根據(jù)文獻(xiàn)[17]提示，筆者仍然認(rèn)為在CKD患者或HD患者中開始使用比通常劑量低的非布司他也是很重要的。

3.2 ADR累及器官及臨床轉(zhuǎn)歸 19例病例中，非布司他發(fā)生ADR所累及的器官以皮膚及皮下組織系統(tǒng)為主52.6%，骨骼肌系統(tǒng)4例（21.1%），消化系統(tǒng)2例（10.5%），血液系統(tǒng)1例（5.3%）累及其他系統(tǒng)2例（10.5%）。其中非布司他致糖類癌抗CA72-4升高1例，本例患者為說(shuō)明書適應(yīng)證外，可能與痛風(fēng)疾病及治療藥物相關(guān)?？梢姺遣妓舅＠奂捌つw及皮下組織系統(tǒng)而表現(xiàn)為皮疹、斑丘疹，一旦出現(xiàn)此類情況應(yīng)先考慮停藥觀察。

19例病例中，6例停藥后自然好轉(zhuǎn)，13例停藥后經(jīng)對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)，其中2例患者經(jīng)脫敏治療后出院時(shí)可耐受非布司他40、60、80 mg/d[8-9，12]。因此對(duì)于尿酸控制不佳患者建議使用脫敏治療，但應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的再次發(fā)生，臨床一旦發(fā)生疑似非布司他所致不良反應(yīng)建議首先停止用藥，如癥狀不緩解則對(duì)癥治療，再根據(jù)患者用藥及疾病情況進(jìn)行排查，確認(rèn)引發(fā)ADR藥物，以免引發(fā)更加嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

非布司他作為降尿酸治療的一線藥物，其人體耐受性及安全性依然值得臨床認(rèn)可，也為別嘌呤醇不耐受患者提供新的藥物選擇[1]。然而，藥物不良反應(yīng)作為藥物本身不可或缺的一部分，也需值得臨床工作人員關(guān)注。疑似非布司他引起的不良反應(yīng)雖累及多個(gè)系統(tǒng)，但規(guī)律依然可尋，對(duì)于老年患者，合并中-重度腎功能不全或別嘌呤醇既往過(guò)敏患者用藥30 d內(nèi)仍需臨床嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，立即停藥并對(duì)癥治療，以確保非布司他更加嚴(yán)謹(jǐn)合理的應(yīng)用于臨床。

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（收稿日期：2020-01-02） （本文編輯：周亞杰）