弱配位輔助的Ru催化C—H環(huán)化反應(yīng)合成新型3-芳基異香豆素類化合物

辜玲慧, 劉長英, 方新月, 翁正云, 李喆宇, 譚玉強, 唐克慧

(成都大學(xué) 四川抗菌素工業(yè)研究所 抗生素研究與再評價四川省重點實驗室，四川 成都 610052)

異香豆素結(jié)構(gòu)骨架作為合成中間體在有機合成中占有重要位置，廣泛存在于天然產(chǎn)物及生物活性分子中[1-4]。異香豆素類化合物具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗過敏、殺蟲、抗瘧疾等活性，該骨架結(jié)構(gòu)為藥效關(guān)鍵決定部分(Chart 1)[5-6]。目前,易香豆素結(jié)構(gòu)的合成方法主要有兩種[7-12]：(1)通過鄰炔(烯)基苯甲酸(酯)類化合物發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)得到；(2)以鄰鹵苯甲酰胺與1,3-二酮發(fā)生C—C/C—O串聯(lián)反應(yīng)合成。這些合成方法存在底物不易制備、副反應(yīng)較多、反應(yīng)條件苛刻等缺點，因此開拓簡捷高效的合成方法對于有機化學(xué)、藥物化學(xué)等領(lǐng)域的發(fā)展有重要意義。

Scheme 1

Chart 1

近年來，導(dǎo)向基團(tuán)輔助的過渡金屬催化C—H官能團(tuán)化已成為合成天然產(chǎn)物和藥物分子的重要手段，該策略符合原子和步驟經(jīng)濟性的合成原則[13-16]。釕催化劑具有廉價、高效、穩(wěn)定等特點，從而在有機合成中應(yīng)用廣泛[17-20]。在已有報道和前期工作的基礎(chǔ)上，作者擬通過弱配位輔助的Ru催化C—H活化過程，以2-氧硫葉立德芳乙酮類化合物(1)為原料發(fā)生自身反應(yīng)得到異香豆素類化合物(2a～2n, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

SMP3型顯微熔點儀；Bruker AM-600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Finnigan LCQ 型質(zhì)譜儀。

硅膠(300～400目)，青島海洋化工廠；其余所用試劑均為分析純。

1.2 2a～2n的合成通法

氬氣保護(hù)下，在干燥的反應(yīng)瓶中依次加入1(0.4 mmol)， [RuCl2(p-cymene)]212.2 mg(0.02 mmol)， AgNTf231.0 mg(0.08 mmol)， KOAc 78.4 mg(0.8 mmol)和HFIP 2 mL，于80 ℃反應(yīng)16 h(TLC監(jiān)測)。冷卻至室溫，加水25 mL，用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取，合并有機層，依次用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=15/1]純化得2。

2a: 淡黃色固體45.1 mg，收率80%, m.p.141～142 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.16(d,J=8.8 Hz，1H), 7.78(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.96(dd,J=8.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.93(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.80(d,J=2.2 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.83(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 164.8, 162.3, 161.1, 154.3, 140.3, 131.8, 126.9, 124.6, 116.2, 114.3, 113.4, 107.7, 100.4, 55.7, 55.5; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C17H14O4Na{[M+Na]+}305.0790, found 305.0779。

2b: 淡黃色固體40.4 mg，收率91%, m.p.126～127 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.29(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.88～7.84(m, 2H), 7.70(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.50～7.47(m, 2H), 7.47～7.39(m, 3H), 6.94(s, 1H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 162.4, 153.7, 137.6, 135.0, 132.0, 130.1, 129.8, 128.9, 128.3, 126.1, 125.3, 120.6, 101.9。

2c: 淡黃色固體37.5 mg，收率75%, m.p.79～81 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.15(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.74(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.32～7.19(m, 4H), 6.82(s, 1H), 2.45(s, 3H), 2.38(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 162.6, 153.9, 146.0, 140.2, 137.9, 129.7, 129.6, 129.4, 129.4, 125.9, 125.2, 118.1, 101.2, 22.1, 21.5; HR-MS(ESI)m/z： calcd for C17H15O2{[M+H]+}251.1072, found 251.1070。

2d: 淡黃色固體54.1 mg，收率81%, m.p.126～127 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.22(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.82(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.53(dd,J=8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.50～7.45(m, 3H), 6.93(s, 1H), 1.38(s, 9H), 1.35(s, 9H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 162.6, 158.9, 153.8, 153.4, 137.8, 129.5, 129.4, 126.1, 125.9, 125.1, 122.3, 118.1, 101.8, 35.5, 34.9, 31.3, 31.1; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C23H26O2Na{[M+Na]+}357.1830, found 357.1824。

2e: 淡黃色固體35.1 mg，收率64%, m.p.164～165 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.22(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.81(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.52(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.47(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.42(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.75(ddd,J=33.0 Hz, 17.6 Hz, 10.9 Hz, 2H), 5.95(d,J=17.5 Hz, 1H), 5.82(d,J=17.6 Hz, 1H), 5.48(d,J=10.9 Hz, 1H), 5.33(d,J=10.9 Hz, 1H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 162.2, 153.7, 143.9, 139.2, 138.0, 136.1, 135.7, 131.2, 130.1, 126.7, 125.8, 125.5, 123.7, 119.6, 118.2, 115.4, 101.8; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C19H15O2{[M+H]+}275.1072, found 275.1069。

2f: 淡黃色固體24.9 mg，收率33%, m.p.233～234 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.13(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.72(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.66(d,J=1.6 Hz, 1H), 7.62～7.59(m, 3H), 6.85(s, 1H);13C NMR(151 MHz, )δ：161.5, 153.9, 138.8, 132.4, 132.2, 131.8, 131.4, 130.5, 128.7, 126.9, 124.9, 119.3, 101.0； HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H9O2Br2{[M+H]+}378.8969, found 378.8965。

2g: 淡黃色固體19.7 mg，收率34%, m.p.219～220 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.22(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.79(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.49～7.41(m, 4H), 6.85(s, 1H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 161.3, 153.9, 141.8, 138.7, 136.6, 131.5, 130.1, 129.3, 128.9, 126.7, 125.6, 118.9, 101.1; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H8O2Cl2Na{[M+Na]+}312.9799, found 312.9798。

2h: 淡黃色固體43.7 mg，收率61%, m.p.172～173 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.43(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.99(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.80(s, 1H), 7.75～7.72(m, 3H), 7.09(s, 1H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 160.7, 153.5, 137.4, 136.7(q,J=32.6 Hz), 134.7, 132.3(q,J=32.6 Hz), 130.9, 126.1(q,J=3.8 Hz), 125.8, 125.1(q,J=3.2 Hz ), 123.8(q,J=270.8 Hz), 123.5(q,J=3.6 Hz), 123.3(q,J=271.7 Hz), 123.2, 102.7;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -62.79(s), -63.37(s); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C17H8O2F6Na{[M+Na]+}381.0326, found 381.0327。

2i: 淡黃色固體37.2 mg，收率66%, m.p.122～123 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.15(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.74(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.28～7.20(m, 4H), 6.82(s, 1H), 2.45(s, 3H), 2.38(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 162.6, 153.9, 146.0, 140.2, 137.9, 129.7, 129.6, 129.4, 129.4, 125.9, 125.2, 118.1, 101.2, 22.1, 21.5; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C17H15O4{[M+H]+}283.0970, found 283.0964。

2j: 淡黃色固體37.0 mg，收率74%, m.p.109～110 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.09(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.64(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.51(dd,J=7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.38(d,J=7.9 Hz, 1H), 7.32(t,J=7.7 Hz, 1H), 7.21(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 2.45(s, 1H), 2.40(s, 1H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 162.7, 153.1, 138.6, 138.5, 136.3, 135.2, 132.1, 130.6, 129.4, 128.8, 126.0, 125.8, 122.3, 120.5, 101.8, 21.6, 21.5; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C17H15O2{[M+H]+}251.1072, found 251.1064。

2k: 淡黃色固體34.1 mg，收率66%, m.p.113～114 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.10(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.67(d,J=7.9 Hz, 1H), 7.61～7.55(m, 1H), 7.49～7.39(m, 3H), 7.16(s, 1H), 7.13(td,J=8.3 Hz, 2.6 Hz, 1H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 163.9, 161.5(d,J=244.1 Hz), 157.4(d,J=252.9 Hz), 152.9, 133.9(d,J=7.9 Hz), 130.6(d,J=8.4 Hz), 128.9(d,J=7.9 Hz), 126.4(d,J=16.6 Hz), 125.5(d,J=3.7 Hz), 122.1, 121.1(d,J=2.4 Hz), 120.5(d,J=19.9 Hz), 117.3(d,J=21.1 Hz), 112.5(d,J=24.1 Hz), 95.2(d,J=4.4 Hz);19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -110.87～-112.46(m), -119.29～-121.18(m); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H8O2F2Na{[M+Na]+}281.0390, found 281.0384。

2l: 淡黃色固體24.9mg，收率33%, m.p.157～158 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.27(d,J=7.8 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 7.95(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.83(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.57(d,J=8.6 Hz, 1H), 7.36(dt,J=10.6 Hz, 7.9 Hz, 2H), 7.28(s, 1H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 161.2, 153.0, 138.8, 136.7, 133.7, 133.4, 130.5, 129.3, 129.2, 128.5, 124.1, 123.3, 122.3, 121.0, 101.5; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H9O2Br2{[M+H]+}378.8969, found 378.8965。

2m: 淡黃色固體27.3 mg，收率47%, m.p.139～140 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.27(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.05(t,J=1.7 Hz, 1H), 7.95(dd,J=7.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.83(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.64～7.54(m, 1H), 7.36(dt,J=10.6 Hz, 7.8 Hz, 2H), 7.28(s, 1H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 161.2, 153.0, 138.8, 136.7, 133.7, 133.4, 130.5, 129.3, 129.2, 128.5, 124.1, 123.3, 122.3, 121.0, 101.5; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H9Cl2O2{[M+H]+}290.9980, found: 290.9979。

2n: 淡黃色固體34.1 mg，收率66%, m.p.162～163 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.98(td,J=7.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.67(td,J=8.1 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.39(ddd,J=7.1 Hz, 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.28(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.27～7.23(m, 1H), 7.15(dt,J=11.0 Hz, 5.4 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 163.0(d,J=267.1 Hz), 160.2(d,J=253.6 Hz), 157.5(s), 149.1(d,J=4.6 Hz), 140.1(s), 136.4(d,J=10.1 Hz), 131.6(d,J=9.1 Hz), 128.6(s), 124.7(d,J=3.5 Hz), 122.4(d,J=3.9 Hz), 119.7(d,J=9.6 Hz), 116.5(d,J=22.6 Hz), 115.7(d,J=21.3 Hz), 109.7(d,J=7.2 Hz), 106.6(d,J=15.5 Hz);19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -106.97(dd,J=10.1 Hz, 3.2 Hz), -111.16～-112.43(m); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H9O2F2{[M+H]+}259.0571, found 259.0567。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

以2a的合成反應(yīng)為模板反應(yīng)，研究了溶劑、添加劑和堿對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 溶劑、添加劑和堿對2a合成反應(yīng)的影響a

首先以AgOTf為添加劑，NaOAc為堿篩選反應(yīng)溶劑，從Entry 1～8可以看出，反應(yīng)以CF3CH2OH， toluene， CH3CN， HFIP為溶劑時，分別以12%， 23%， 8%和36%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物，而在1,4-dixo， DMF， DMSO以及t-AmOH中未見相應(yīng)產(chǎn)物生成。隨后以HFIP為反應(yīng)溶劑，對反應(yīng)添加劑進(jìn)行優(yōu)化(Entry 9～12)，結(jié)果顯示銀試劑AgOTf， AgSbF6， AgBF4和AgNTf2對反應(yīng)有促進(jìn)作用，尤其當(dāng)以AgNTf2為添加劑時，反應(yīng)收率提高到50%。Entry 13～19為堿對反應(yīng)的影響，Na2CO3， Et3N， K2CO3不能促使反應(yīng)發(fā)生，醋酸強堿鹽更利于反應(yīng)的進(jìn)行，NaOAc， CsOAc， KOAc分別以50%， 44%和81%收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。當(dāng)KOAc用量為2 eq.時，收率提高到83%(Entry 20)。從Entry 21～22可以看出反應(yīng)催化劑和添加劑對于反應(yīng)的發(fā)生是必需的。最終確定反應(yīng)最優(yōu)條件為：[RuCl2(p-cymene)]2為催化劑，HFIP為溶劑，AgNTf2為添加劑，KOAc為堿。

2.2 底物拓展

在確定反應(yīng)最優(yōu)條件后，考察了底物普適性。從Scheme 1可以看出，苯環(huán)對位供電子或者吸電子基取代的底物能以33%～81%收率得到目標(biāo)產(chǎn)物(2a～2h)，其中供電子基取代底物反應(yīng)效果更好，對位乙烯基取代底物以66%收率得到相應(yīng)產(chǎn)物，未見聚合、加成產(chǎn)物，乙烯基耐受該反應(yīng)條件。苯環(huán)間位鹵素，甲基以及甲氧基取代的底物也能很好的參與反應(yīng)，以33%～74%收率得到目標(biāo)產(chǎn)物(2i～2m)。苯環(huán)鄰氟取代底物以66%收率得到相應(yīng)產(chǎn)物(2n)。

2.3 反應(yīng)機理

在前期工作[21-25]的基礎(chǔ)上，推測了反應(yīng)機理(Scheme 2)：首先AgNTf2活化催化劑[RuCl2(p-cymene)]2，得到釕復(fù)合物A。然后通過羰基弱配位輔助的Ru催化C—H活化過程脫除一分子Tf2NH得到五元金屬釕環(huán)化物B。氧硫葉立德與B配位得C,隨后脫除DMSO得到釕卡賓D。 Ru—C(Ar)鍵轉(zhuǎn)移插入卡賓得到六元釕環(huán)中間體E，質(zhì)子化得烷基化產(chǎn)物F，堿性條件下去質(zhì)子得G，最后經(jīng)過分子內(nèi)親核取代得到目標(biāo)產(chǎn)物2b。

構(gòu)建了一種新穎的弱配位輔助釕催化C—H活化合成3-芳基異香豆素類化合物方法。該方法以氧硫葉立德類化合物為反應(yīng)底物，在堿性條件下自身反應(yīng)以最高91%收率合成14個目標(biāo)產(chǎn)物，并推測了反應(yīng)機理。反應(yīng)具有位點選擇性高、條件溫和、底物普適性良好，并且耐受多種官能團(tuán)等優(yōu)點。課題組對于該反應(yīng)進(jìn)一步的應(yīng)用研究仍在繼續(xù)進(jìn)行中。

Scheme 2