α-鹵代腙與α-異氰酸酯反應(yīng)合成4-腙基-2-異氰基丁酸酯類化合物

全保學(xué), 趙建強(qiáng), 袁偉成

(1. 中國科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川 成都 610041； 2. 成都大學(xué) 高等研究院，四川 成都 6101062； 3. 中國科學(xué)院大學(xué)，北京 100049)

α-鹵代腙是有機(jī)合成中的一種重要底物，常作為四元合成子參與雜環(huán)化反應(yīng)：[4+1]環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建含吡唑骨架的化合物[1-4];[4+2]環(huán)化構(gòu)建含噠嗪骨架或者三氮嗪骨架的化合物[5-8];[4+3]環(huán)化構(gòu)建含二氮或者三氮骨架的化合物[9-12]。

α-異氰酸酯常作為三元合成子參與環(huán)化反應(yīng)[13-16]。鑒于此，希望在有機(jī)堿作用下，α-鹵代腙能與α-異氰酸酯發(fā)生[4+3]環(huán)化反應(yīng)，遺憾的是，在反應(yīng)體系中并沒有檢測到[4+3]環(huán)化產(chǎn)物，而是意外發(fā)現(xiàn)了α-鹵代腙與α-異氰酸酯反應(yīng)得到的4-腙基-2-異氰基丁酸酯類化合物。由于產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中仍然保留著腙和異氰基等化學(xué)活性官能團(tuán)，通過后續(xù)衍生，可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為雜環(huán)化合物或者氨基酸衍生物，具有潛在應(yīng)用價值。

Scheme 1

Scheme 2

本文對α-鹵代腙1與α-異氰酸酯2的反應(yīng)進(jìn)行了簡要探討。在三乙胺作用下，α-異氰酸酯的α-位進(jìn)攻α-鹵代腙的鹵素原子，脫去一分子鹵化氫，得到產(chǎn)物3。通過簡單的條件篩選后，對反應(yīng)的底物普適性進(jìn)行了考察，獲得了37%～79%的收率(Scheme 1)。此外，還對產(chǎn)物進(jìn)行了衍生化和一鍋法制備嘧啶衍生物4的嘗試(Scheme 2)。所有產(chǎn)物和衍生產(chǎn)物均經(jīng)1H NMR，13C NMR和MS(ESI)確證。并采用單晶衍射確證了化合物3h和4e的單晶結(jié)構(gòu)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Büchi B-545型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Bruker 300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker Daltonics型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3a～3i的合成通法

向干燥的反應(yīng)試管中依次加入1(0.1 mmol， 1 eq.)，二氯甲烷2 mL，2(0.12 mmol， 1.2 eq.)和三乙胺(0.12 mmol， 1.2 eq.)，室溫反應(yīng)24 h。向反應(yīng)體系中加入水5 mL，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=20/1～10/1,V/V]純化得化合物3。

2-異氰基-2,4-二苯基-4-(2-對甲苯磺酰腙基)丁酸甲酯(3a): 白色固體,收率58%, m.p.155.0～156.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.87(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.67(s, 1H), 7.60～7.57(m, 2H), 7.48～7.41(m, 3H), 7.40～7.31(m, 5H), 7.18～7.14(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.76(d,J=16.8 Hz, 1H), 3.14(d,J=16.8 Hz, 1H), 2.45(s, 3H);1H NMR(300 MHz, CDCl3-D2O)δ: 7.86(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.60～7.56(m, 2H), 7.45～7.43(m, 3H), 7.38～7.35(m, 5H), 7.18～7.14(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.76(d,J=16.8 Hz, 1H), 3.14(d,J=16.8 Hz, 1H), 2.44(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 167.3, 161.5, 149.6, 144.1, 135.3, 134.8, 131.4, 130.3, 129.8, 129.7, 129.1, 128.9, 127.9, 126.9, 125.1, 67.7, 54.0, 47.8, 21.6; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C25H24N3O4S{[M+H]+}462.1482, found 462.1469。

2-異氰基-2,4-二苯基-4-(2-(苯磺酰)腙基)丁酸甲酯(3b): 白色固體,收率37%, m.p.163.5～164.7 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.01～7.98(m, 2H), 7.69(s, 1H), 7.65～7.55(m, 5H), 7.49～7.32(m, 6H), 7.18～7.15(m, 2H), 3.90～3.69(m, 4H), 3.15(d,J=16.8 Hz, 1H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 167.3, 161.9, 149.9, 138.3, 134.9, 133.2, 131.4, 130.4, 129.8, 129.2, 129.2, 129.0, 127.9, 126.9, 125.1, 67.8, 54.0, 47.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C24H22N3O4S{[M+H]+}448.1326, found 448.1333。

2-異氰基-4-(2-(甲磺酰)腙基)-2,4-二苯基丁酸甲酯(3c): 白色固體,收率39%, m.p.167.7～169.3 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.66～7.63(m, 2H), 7.56～7.40(m, 7H), 7.33～7.31(m, 2H), 3.91～3.83(m, 4H), 3.25～3.20(m, 4H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 167.4, 160.9, 149.5, 134.5, 131.2, 130.6, 129.8, 129.3, 129.1, 126.9, 125.1, 68.3, 54.2, 47.6, 39.2；HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H19N3O4SNa{[M+Na]+}408.0994, found 408.0988。

4-(2-乙酰腙基)-2-異氰基-2,4-二甲基丁酸甲酯(3d): 白色固體,收率76%, m.p.128.3～129.4 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.39(s, 1H), 7.63～7.60(m, 2H), 7.50～7.35(m, 6H), 7.24～7.21(m, 2H), 3.71(d,J=17.1 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.21(d,J=17.1 Hz, 1H), 2.30(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 172.8, 167.5, 161.4, 146.1, 134.7, 131.8, 130.1, 129.7, 129.2, 129.0, 126.9, 124.9, 67.8, 53.7, 47.4, 20.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C20H19N3NaO3{[M+Na]+}372.1324, found 372.1323。

4-(2-叔丁氧羰基腙基)-2-異氰基-2,4-二甲基丁酸甲酯(3e): 無色半固體,收率79%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.71(s, 1H), 7.60～7.58(m, 2H), 7.50～7.31(m, 6H), 7.26～7.23(m, 2H), 3.87(d,J=15.5 Hz, 1H), 3.64(s, 3H), 3.29(d,J=15.5 Hz, 1H), 1.47(s, 9H);1H NMR(300 MHz, CDCl3+ D2O)δ: 7.60～7.57(m, 2H), 7.50～7.31(m, 6H), 7.26～7.24(m, 2H), 3.88(d,J=15.3 Hz, 1H), 3.64(s, 3H), 3.29(d,J=15.5 Hz, 1H), 1.47(s, 9H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 167.6, 162.0, 151.9, 145.8, 135.1, 132.0, 129.8, 129.6, 129.0, 128.8, 127.3, 125.1, 81.2, 68.6, 53.8, 47.9, 28.2; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C23H26N3O4{[M+H]+}408.1918, found 408.1928。

2-異氰基-2-苯基-4-(2-對甲苯磺酰腙基)戊酸甲酯(3f): 白色固體,收率64%, m.p.112.6～113.5 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.91(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.77(s, 1H), 7.60～7.57(m, 2H), 7.43～7.34(m, 5H), 3.85(s, 3H), 3.49(d,J=16.8 Hz, 1H), 2.88(d,J=16.9 Hz, 1H), 2.43(s, 3H), 1.79(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 167.3, 161.2, 149.8, 144.1, 135.3, 135.0, 129.8, 129.1, 129.0, 128.1, 125.1, 67.5, 54.0, 48.3, 21.6, 16.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C20H22N3O4S{[M+H]+}400.1226, found 400.1325。

2-異氰基-2,4-二苯基-4-(2-對甲苯磺酰腙基)丁酸乙酯(3g): 白色固體,收率37%, m.p.144.2～146.0 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.87(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.66(s, 1H), 7.59～7.56(m, 2H), 7.46～7.42(m, 3H), 7.39～7.35(m, 5H), 7.16～7.13(m, 2H), 4.27～4.17(m, 2H), 3.75(d,J=16.8 Hz, 1H), 3.16(d,J=16.8 Hz, 1H), 2.45(s, 3H), 1.26(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 166.6, 161.4, 149.8, 144.1, 135.3, 135.0, 131.4, 130.3, 129.8, 129.7, 129.0, 128.9, 127.9, 126.9, 125.0, 67.8, 63.4, 47.7, 21.6, 13.7; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C26H26N3O4S{[M+H]+}476.1644, found 476.1625。

2-(4-氟苯基)-2-異氰基-4-苯基-4-(2-對甲本磺酰腙基)丁酸甲酯(3h): 白色固體,收率50%, m.p.163.3～165.1 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.85(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.67(s, 1H), 7.58～7.54(m, 2H), 7.45～7.43(m, 3H), 7.36(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.16～7.13(m, 2H), 7.05(t,J=8.7 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.72(d,J=16.8 Hz, 1H), 3.14(d, J=16.5 Hz, 1H), 2.45(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 167.2, 162.9(d,J=247.7 Hz, 1C), 162.0, 149.3, 144.1, 135.3, 131.3, 130.6(d,J=3.4 Hz, 1C), 130.4, 129.81, 129.75, 127.9, 127.2(d,J=8.5 Hz, 2C), 126.8, 115.9(d,J=22.2 Hz, 2C), 67.2, 54.1, 47.8, 21.6; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C25H23N3O4SF{[M+H]+}480.1393, found 480.1392。

2-(4-氯苯基)-2-異氰基-4-苯基-4-(2-對甲本磺酰腙基)丁酸甲酯(3i): 白色固體,收率53%, m.p.168.4～170.0 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.85(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.67(s, 1H), 7.51(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.46～7.44(m, 3H), 7.37～7.32(m, 4H), 7.16～7.13(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.71(d,J=16.8, 1H), 3.13(d,J=16.5, 1H), 2.45(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 167.0, 162.1, 149.2, 144.1, 135.35, 135.27, 133.3, 131.2, 130.4, 129.81, 129.75, 129.0, 127.8, 126.8, 126.6, 67.3, 54.2, 47.7, 21.6; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C25H23N3O4SCl{[M+H]+}496.1098, found 496.1102。

(2) 1-((叔丁氧羰基)氨基)-4,6-二苯基-1,4-二氫嘧啶-4-羧酸甲酯(4e)的合成

將化合物3e40.7 mg(0.1 mmol， 1.0 eq.)溶于二氯甲烷(2 mL)中，冰水浴冷卻，加入CF3CO2H(0.1 M， 1.2 eq.)的二氯甲烷(1.2 mL)溶液，反應(yīng)10 h。倒入碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷(3×5 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=20/1～1/1,V/V)純化得白色固體4e24.5 mg，收率60%, m.p.207.9～208.9 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.54～7.52(m, 1H), 7.39～7.27(m, 9H), 6.57(s, 1H), 5.40(s, 1H), 3.75(s, 3H), 1.24(s, 9H);1H NMR(300 MHz, CDCl3+D2O) δ 7.54～7.52(m, 1H), 7.39～7.27(m, 9H), 5.40(s, 1H), 3.75(s, 3H), 1.23(s, 9H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 173.2, 154.3, 148.0, 144.2, 140.2, 133.0, 128.9, 128.6, 128.3, 127.5, 125.9, 103.3, 66.1, 52.8, 27.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C23H26N3O4{[M+H]+}408.1916, found 408.1920。

(3) 1-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(4-氯苯基)-4-苯基-1,4-二氫嘧啶-4-羧酸甲酯(4g)的合成

將α-鹵代腙1e53.6 mg(0.2 mmol，1.0 eq.),2a42.0 mg(0.24 mmol， 1.2 eq.)和Et3N 24.2 mg(0.24 mmol， 1.2 eq.)溶于二氯甲烷(4 mL)中，室溫反應(yīng)24 h。加入CF3CO2H(0.1 M， 2.5 eq.)的二氯甲烷(5 mL)溶液，室溫反應(yīng)10 h。倒入碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=20/1～1/1,V/V)純化得白色固體4e33.5 mg，收率41%。

將α-鹵代腙1g69.2 mg(0.2 mmol， 1.0 eq.),2a42.0 mg(0.24 mmol， 1.2 eq.)和Et3N 24.2 mg(0.24 mmol，1.2 eq.)溶于二氯甲烷(4 mL)中，室溫下反應(yīng)24 h。加入CF3CO2H(0.1 M， 2.5 eq.)的二氯甲烷(5 mL)溶液，室溫反應(yīng)10 h。倒入碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=20/1～1/1,V/V)純化得白色固體4g24.0 mg，收率27%, m.p.214.0～215.1℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.50～7.47(m, 2H), 7.37～7.18(m, 9H), 5.36(s, 1H), 3.71(s, 3H), 1.26(s, 9H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 173.0, 154.3, 148.2, 144.0, 139.2, 134.9, 131.5, 130.0, 128.6, 128.4, 127.6, 125.8, 103.5, 82.0, 66.0, 52.8, 27.9; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C23H25N3O4Cl{[M+H]+}442.1528, found 442.1537。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以1a和2a的反應(yīng)為模型反應(yīng)，對堿的種類進(jìn)行了簡單考察，結(jié)果見表1。由表1可見，使用有機(jī)堿，如三乙胺或DBU時，能以中等收率(分別為58%， 54%)獲得產(chǎn)物3a。使用堿性更強(qiáng)的有機(jī)堿DMAP時，α-鹵代腙與DMAP形成季銨鹽，不能得到產(chǎn)物。當(dāng)使用常規(guī)無機(jī)堿，如Na2CO3時，不能得到目標(biāo)產(chǎn)物。

表1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以1a和2a的反應(yīng)為模型反應(yīng)，對堿的種類進(jìn)行了簡單考察。當(dāng)使用有機(jī)堿，如三乙胺或DBU時，能以中等收率(分別為58%， 54%)獲得4-腙基-2-異氰基丁酸酯類化合物3a。使用堿性更強(qiáng)的有機(jī)堿DMAP時，α-鹵代腙與DMAP形成季銨鹽，無法生成3a。當(dāng)使用常規(guī)無機(jī)堿(如碳酸鈉)時，亦不能得到目標(biāo)產(chǎn)物3a。

2.2 底物拓展

在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，對底物普適性進(jìn)行了考察，結(jié)果見表2。首先考察了α-鹵代腙上的R1取代基對反應(yīng)的影響，當(dāng)R1為吸電子能力較強(qiáng)的磺?；鵞如對甲苯磺酰基(Ts)，苯磺?；?Bs)和甲磺酰基(Ms)]時，能以37%～58%的收率得到對應(yīng)產(chǎn)物3a～3c(Entry 1～3)；當(dāng)R1為吸電子能力相對較弱的取代基，如乙?；?Ac)或者叔丁氧羰基(Boc)時，目標(biāo)產(chǎn)物3d,3e的收率分別提高至76%和79%(Entry 4, 5)。隨后考察了當(dāng)R2為烷基(如甲基)時，對反應(yīng)的影響，同樣也能以良好的收率得到產(chǎn)物(Entry 6)。接著，考察了異氰上的R3和R4取代基對反應(yīng)的影響，當(dāng)R3為乙氧羰基時，收率略有下降，但仍然能順利得到產(chǎn)物3g(Entry 7)；當(dāng)R4為4-FPh或者4-ClPh時，亦可以中等收率得到目標(biāo)。

表2 α-鹵代腙和異氰的底物擴(kuò)展a

2.3 衍生化反應(yīng)

α-鹵代腙和α-異氰反應(yīng)得到的4-腙-2-異氰基丁酸酯類產(chǎn)物，是一類非常有用的中間體。其中，化合物3e可以在CF3CO2H作用下，發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化得到嘧啶衍生物4e，收率為60%。

2.4 一鍋法制備嘧啶衍生物

此外，化合物4e還可以通過一鍋法直接制得，收率41%。為了驗(yàn)證一鍋兩步法的可靠性，以1g為原料，經(jīng)過一鍋法制得了化合物4g，收率27%。

2.5 單晶結(jié)構(gòu)

為了確認(rèn)產(chǎn)物和衍生物的結(jié)構(gòu)，培養(yǎng)了化合物3h和4e的單晶。通過對化合物3h和4e的單晶結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，確認(rèn)了產(chǎn)物的鏈狀結(jié)構(gòu)和衍生物的嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)(圖1)。

圖1 3h和4e的單晶結(jié)構(gòu)

在有機(jī)堿三乙胺作用下，α-鹵代腙和α-異氰反應(yīng)構(gòu)建了一系列4-腙-2-異氰基丁酸酯類化合物，收率37%～79%。產(chǎn)物經(jīng)三氟乙酸處理可發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)得到嘧啶衍生物，此外，還可以通過一鍋法直接合成嘧啶衍生物，為嘧啶類化合物的合成提供了一種新方法。