劉紅旭教授治療快速性心律失常用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘分析*

曹新福 李 享 周 琦△ 周明學(xué)，2 指導(dǎo) 劉紅旭

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010；2.北京市中醫(yī)研究所，北京 100010）

心律失常是指心臟沖動的頻率、節(jié)律、起源部位、傳導(dǎo)速度或激動次序的異常?？焖傩孕穆墒СＪ浅Ｒ娦穆墒Сｎ愋?，主要包括竇性心動過速、房性期前收縮、室性期前收縮、室上性心動過速、心房撲動、心房顫動、室性心動過速等，嚴(yán)重時可影響心臟泵血功能，誘發(fā)和加重心功能不全。國內(nèi)一項(xiàng)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，普通人群通過動態(tài)心電圖篩查出快速心律失常的發(fā)病率高達(dá)40%～75%［1］。阜外醫(yī)院的研究結(jié)果顯示，中國室性心律失常的年猝死總?cè)藬?shù)達(dá)54.5萬［2］，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生命健康。目前西醫(yī)治療快速性心律失常的方法主要包括以鈉通道阻滯劑、β受體阻滯劑、鉀通道阻滯劑、非二氫吡啶類鈣拮抗劑等為主的藥物治療以及以射頻消融術(shù)和埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器植入術(shù)等為主的非藥物治療［3］?？剐穆墒СＫ幬锊涣挤磻?yīng)較大，且多有致心律失常的副作用，在一定程度上限制了使用，器械治療有創(chuàng)且價格昂貴，患者不易接受。中醫(yī)藥在防治快速性心律失常方面有一定特色，并具有潛在優(yōu)勢。

劉紅旭教授是首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，長期從事中醫(yī)臨床工作，繼承并發(fā)展了全國名老中醫(yī)魏執(zhí)真教授治療心律失常的臨證經(jīng)驗(yàn)，在中醫(yī)藥治療快速性心律失常方面取得了較好的療效［4-5］。為進(jìn)一步整理挖掘劉紅旭教授治療快速性心律失常的用藥經(jīng)驗(yàn)及規(guī)律，采用Microsoft Excel 2016、SPSS 15.0、SPSS Modeler 18等計(jì)算機(jī)軟件對其處方進(jìn)行用藥規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘，從而將名中醫(yī)的寶貴經(jīng)驗(yàn)用現(xiàn)代化技術(shù)手段進(jìn)行傳承。

1 資料與方法

1.1 病例及處方篩選

本研究收集2009年1月1日至2018年12月31日經(jīng)劉紅旭教授在北京中醫(yī)醫(yī)院門診診治，按納入標(biāo)準(zhǔn)篩選后，符合要求的快速性心律失?；颊叩南嚓P(guān)處方，剔除重復(fù)處方。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《內(nèi)科學(xué)》［6］制定?？焖傩孕穆墒С０ǚ啃云谇笆湛s、室性期前收縮、竇性心動過速、室性心動過速、陣發(fā)性室上性心動過速、心房撲動、心房顫動等。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［7］中“心悸”的評定標(biāo)準(zhǔn)。2）療效標(biāo)準(zhǔn)：患者治療后心律失常相關(guān)癥狀改善，心電圖及動態(tài)心電圖提示心律失常好轉(zhuǎn)，療效判斷為有效者。3）其他：開具中藥處方且處方信息完整者；四診資料齊全者。

1.2 分析軟件

采用“Microsoft Excel 2016、SPSS 15.0、SPSS Modeler 18”軟件。軟件功能包括：篩選統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析等。

1.3 處方的錄入與核對

將篩選后的處方錄入“Microsoft Office Excel 2016”，為保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，安排2名工作人員分別單獨(dú)進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，期間產(chǎn)生的分歧由劉紅旭教授進(jìn)行決斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

1.4.1 用藥頻次統(tǒng)計(jì) 將錄入數(shù)據(jù)導(dǎo)入至SPSS 15.0軟件中進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，然后按頻數(shù)從高到低進(jìn)行排序，將結(jié)果以Excel格式導(dǎo)出。

1.4.2 藥物功效歸類、四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 對上述頻數(shù)統(tǒng)計(jì)后的數(shù)據(jù)，以藥物名稱、功效分類、性味歸經(jīng)等關(guān)鍵詞建立Excel數(shù)據(jù)庫。判定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)參照《中藥學(xué)》［8］，若藥物不在《中藥學(xué)》名錄中，則參考《中華人民共和國藥典》［9］。在建立的Excel數(shù)據(jù)庫中，采用Excel 2016透視表統(tǒng)計(jì)選取關(guān)鍵詞的使用頻數(shù)（率）。

1.4.3 組方規(guī)律分析 將原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入IBM SPSS Modeler 18軟件中，基于Apripri算法，“支持度”設(shè)置為0.15（表示A、B藥物同時出現(xiàn)的頻率）、“置信度”設(shè)置為0.8（即當(dāng)A藥物出現(xiàn)，B藥物出現(xiàn)的頻率），對藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析并以網(wǎng)絡(luò)圖形式展示；將原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 15.0軟件，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法，進(jìn)行聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計(jì)

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，本次共納入符合標(biāo)準(zhǔn)病例128例，納入723首處方，涉及中藥藥物175味，使用頻次9 022味次。使用頻次排名前40位的藥物，見表1。頻率較高的如黃芪、黨參等補(bǔ)虛藥；丹參、牡丹皮、黃連等涼血清熱藥；延胡索、川芎、土鱉蟲等活血藥；茯苓、瓜蔞、姜半夏等化痰降濁藥；酸棗仁、珍珠母、茯神等寧心安神藥。

表1 使用頻率最高的前40位藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì)表

2.2 藥物功效分類統(tǒng)計(jì)

涉及的175味藥物按照藥物功效可分成18類，其中使用頻率較高的前6類藥物分別為補(bǔ)氣、活血化瘀、安神、清熱瀉火、補(bǔ)血、清熱涼血藥，這6類藥物的累計(jì)使用頻率達(dá)60.70%，詳見表2。

表2 使用藥物功效分類情況

2.3 藥物的性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

四氣五味結(jié)果統(tǒng)計(jì)顯示，所用中藥藥性以溫、平、寒為主，藥味以甘、苦、辛為主，詳見表3。歸經(jīng)結(jié)果顯示，所用藥物中歸肝、肺、脾及心經(jīng)的頻次較高，詳見表4。

表3 使用藥物藥性和藥味情況

表4 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2.4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對頻數(shù)較高的前40位藥運(yùn)用SPSS modeler 18.0軟件使用Apriori算法進(jìn)行藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，根據(jù)處方數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取出數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置最大前項(xiàng)數(shù)為1，最低條件支持度15%，最小規(guī)則置信度為80%，挖掘藥物組合情況，選取支持度和置信度前15位藥對進(jìn)行列表，詳見表5。發(fā)現(xiàn)其中支持度最高的為黃芪-延胡索；置信度最高的為丹參-土鱉蟲。并將其關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示，見圖1。

表5 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖1 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

2.5 藥物聚類分析

運(yùn)用SPSS15.0軟件，通過系統(tǒng)聚類分析法對常用40味藥進(jìn)行聚類分析，聚類分析樹狀圖如圖2。結(jié)合樹狀圖、該病證候特點(diǎn)及臨床實(shí)踐，發(fā)現(xiàn)在橫坐標(biāo)“16.5”處作一垂直豎線對高頻中藥進(jìn)行聚類較為合理，據(jù)此可將常用藥物分為16類。分別為①類:土鱉蟲、地龍、水蛭、丹參、姜半夏、瓜蔞、石膏、黃芩；②類:黃芪、延胡索；③類，懷牛膝、山茱萸、黨參、車前子；④類:陳皮、茯苓、紫蘇梗、砂仁、白芍；⑤類:遠(yuǎn)志、茯神、柏子仁、天麻、珍珠母、石菖蒲；⑥類:川芎、雞血藤；⑦類:五味子、麥冬；⑧類:太子參；⑨類，白術(shù)；⑩類:菊花；?類:薏苡仁；?類:牡丹皮、赤芍；?:當(dāng)歸、柴胡；?:酸棗仁；?:黃連；?:炙甘草。

圖2 高頻藥物聚類分析樹狀圖

3 討 論

快速性心律失常屬中醫(yī)學(xué)“心悸”“怔忡”范疇，在臨床十分常見，癥狀主要有心悸，伴氣短乏力、胸悶胸痛、頭暈、失眠等，脈象多見促、代、數(shù)、疾。歷代醫(yī)家對心悸病因病機(jī)的認(rèn)識不斷完善。漢代張仲景在《傷寒雜病論》中詳述了“驚悸、心動悸”的辨證論治，如“傷寒二三日，心中悸而煩者，小建中湯主之”“傷寒，脈結(jié)代，心動悸。炙甘草湯主之”?！兜は姆āん@悸怔忡》中提出心悸當(dāng)“責(zé)之虛與痰”的理論?！夺t(yī)林改錯》重視瘀血內(nèi)阻導(dǎo)致心悸怔忡，記載了用血府逐瘀湯治療心悸每多獲效。劉紅旭教授則認(rèn)為心悸（快速性心律失常）根本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，或本虛，或標(biāo)實(shí)，或兼而有之。本虛指氣血虧虛，標(biāo)實(shí)為肝經(jīng)郁熱、心經(jīng)火熱、痰瘀阻滯，病位主要在心、肺、脾、肝，其中氣虛血瘀，瘀熱內(nèi)擾是病機(jī)關(guān)鍵。心主血脈，心氣虛無力推動血液運(yùn)行，肺朝百脈，肺氣虛無力助心行血，皆可致氣虛血瘀；抑或肝失疏泄，氣機(jī)運(yùn)行不暢，以致氣滯血瘀；脾虛運(yùn)化失職，可致水飲、痰濁內(nèi)生，阻滯血脈運(yùn)行。日久痰瘀郁熱，熱擾心神，瘀可致亂，熱可致急，而發(fā)生快速性心律失常［10］。

本研究基于Excel、SPSS 15.0、SPSS Modeler 18計(jì)算機(jī)軟件的篩選統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析等功能，對劉紅旭教授治療快速性心律失常的臨證用藥規(guī)律及經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了挖掘。

結(jié)果顯示劉紅旭教授治療快速性心律失常使用頻率較高的藥物有黃芪、延胡索、茯苓、炙甘草、姜半夏、瓜蔞、酸棗仁、黃連、牡丹皮、丹參、黃芩、赤芍等，其中黃芪應(yīng)用頻率最高；所用藥物的功效類別主要為補(bǔ)氣、補(bǔ)血、安神、理氣、化痰、清熱瀉火、活血化瘀、清熱涼血等。藥性以溫、平、寒為主，藥味主要為苦、辛、甘，主要?dú)w肺、脾、肝及心經(jīng)；甘能補(bǔ)能緩，甘溫并用而補(bǔ)氣；辛能行能散，辛溫相合，行氣散瘀；苦能瀉能燥，苦寒并用，清熱瀉火涼血。這些用藥特點(diǎn)與劉紅旭教授對該病的論治思想基本吻合，劉教授辨治該病首分虛實(shí)，虛者常重用甘草、黃芪補(bǔ)氣，且生、炙甘草同用，實(shí)熱者則常用牡丹皮、赤芍、黃連。

基于Apriori算法的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中，支持度越高代表前項(xiàng)與后項(xiàng)出現(xiàn)在同一組數(shù)據(jù)中的概率越高，而置信度越高代表在有前項(xiàng)的一組數(shù)據(jù)中后項(xiàng)也出現(xiàn)的概率越高［11］。在本次的數(shù)據(jù)挖掘中（表5、圖1），高頻藥對有黃芪-延胡索、丹參-土鱉蟲、姜半夏-瓜蔞、酸棗仁-珍珠母、水蛭-土鱉蟲、麥冬-五味子、酸棗仁-遠(yuǎn)志等，主要以補(bǔ)氣藥、活血藥與化痰藥、安神藥相互配伍為主。其中支持度的最高藥對為黃芪-延胡索，黃芪味甘微溫，補(bǔ)益脾肺之氣，兼能益氣固表、利水消腫，現(xiàn)代研究表明其有效成分黃芪總黃酮可減慢心率［12］，常用于快速性心律失常；延胡索味辛、苦，性溫，具有活血、行氣、鎮(zhèn)痛等功用，研究表明其有效成分左旋延胡索乙素對快速型室上性心律失常有明顯轉(zhuǎn)復(fù)和減慢心率作用［13］，兩藥相配，辛甘并用，共奏益氣活血之功。置信度最高的藥對為丹參-土鱉蟲，丹參味苦微寒，功能活血祛瘀，并涼血清心，為心病之良藥?，F(xiàn)代研究表明丹參酮可抑制心室肌細(xì)胞的內(nèi)向整流鉀電流和瞬時外向電流，從而達(dá)到抗心律失常的作用［14］；土鱉蟲味咸，性寒，善破血逐瘀，具有很好的抗凝、抗栓作用，其可通過改善心肌缺血，從而間接發(fā)揮抗心律失常作用［15］，與丹參相配，共奏活血逐瘀之功。常用藥對表明，劉紅旭教授治療快速性心律失常臨證遣方用藥注重全身綜合調(diào)治，既針對心悸主癥，又兼顧心律失?；颊叱０橛械氖摺㈩^暈、胸悶痛等癥狀，分別予養(yǎng)心安神、養(yǎng)血平肝、行氣止痛等治療。冠脈阻塞導(dǎo)致的心肌供血不足是心律失常常見的發(fā)病原因［16］。劉紅旭教授治療快速性心律失常喜用水蛭、土鱉蟲、地龍等蟲類藥破血逐瘀，通過改善心肌血供，從而減少心律失常的發(fā)生。

通過系統(tǒng)聚類分析法對常用40味藥進(jìn)行聚類分析，發(fā)現(xiàn)高頻藥物可分為16類，詳見圖2。結(jié)合該病的病因病機(jī)及聚類結(jié)果，可演化出3首新處方，即1）①+②+?+?：土鱉蟲、地龍、水蛭、丹參、延胡索、黃芪、牡丹皮、赤芍、黃芩、黃連、姜半夏、瓜蔞、石膏，該方以益氣破血逐瘀，涼血清熱化痰為主；2）③+⑦+⑧+⑨+?+?：黨參、白術(shù)、炙甘草、薏苡仁、車前子、太子參、麥冬、五味子、懷牛膝、山茱萸，該方以健脾益氣，養(yǎng)陰生津?yàn)橹鳎?）④+⑤+⑥+?+?：陳皮、茯苓、紫蘇梗、砂仁、柴胡、當(dāng)歸、川芎、白芍、雞血藤、酸棗仁、柏子仁、遠(yuǎn)志、茯神、天麻、石菖蒲、珍珠母，該方以疏肝理氣，補(bǔ)血寧心，安神定驚為主。

綜上，劉紅旭教授治療快速性心律失常用藥以益氣活血、涼血清熱、化痰降濁為基本大法，并兼顧補(bǔ)血養(yǎng)陰、疏肝健脾、安神定驚等治法以綜合調(diào)理患者的機(jī)體狀態(tài)。利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，可以客觀地從多方面、多角度對劉紅旭教授臨床治療快速性心律失常的用藥規(guī)律進(jìn)行挖掘，并且與臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行相互印證和補(bǔ)充。誠然，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘的方法亦有其局限性，需要結(jié)合中醫(yī)藥理論和專業(yè)知識進(jìn)一步深入分析，今后將基于所總結(jié)的處方用藥規(guī)律，如常用藥對及處方，開展隊(duì)列研究，以驗(yàn)證相關(guān)用藥規(guī)律的療效。