低劑量DEX聯(lián)合布托啡諾對瑞芬太尼引起的甲狀腺手術術后痛覺過敏的影響

孫運乾 茆慶洪 騰香芹 柳勝安 阮加萍

瑞芬太尼是一種μ-阿片受體激動劑，由于其獨特的藥代動力學特點，起效快、代謝可預測，廣泛用于術中持續(xù)輸注鎮(zhèn)痛。然而，大劑量瑞芬太尼的使用可引起急性阿片耐受性和術后痛覺過敏。術后痛覺過敏與慢性疼痛的發(fā)展相關。右旋美托咪定（DEX）是一種高度選擇性的α2 腎上腺能受體激動劑，具有較強的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗交感作用。圍術期使用較高劑量的DEX，能夠減輕瑞芬太尼引起的術后痛覺過敏，但患者易發(fā)生術中低血壓。布托啡諾作為嗎啡的衍生物，對μ-阿片受體具有部分激動劑/拮抗劑活性，對κ-阿片受體具有激動劑活性，對δ-阿片受體無明顯活性［1］。布托啡諾用于肌肉骨骼疼痛、頭痛和圍手術期鎮(zhèn)痛安全性已得到證實［2-3］。理論上，DEX 聯(lián)合布托菲諾能夠降低瑞芬太尼引起的痛覺過敏，且聯(lián)合用藥時能降低DEX 的使用劑量。本資料旨在探討小劑量DEX 聯(lián)合布托啡諾是否會減輕瑞芬太尼引起的甲狀腺手術患者術后痛覺過敏。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇擬在全身麻醉下行擇期甲狀腺手術的患者90 例，ASA 分級I～II 級，年齡18～65 歲?；颊邿o甲狀腺手術史，未使用鎮(zhèn)痛藥，無藥物或乙醇依賴，BMI＜30kg/m2。在手術前1d，指導患者使用數(shù)字評定量表（NRS），并使用von Frey 細絲對機械性疼痛閾值進行定量感覺測試。采用隨機數(shù)字表法將患者分為3 組（每組各30 例）：生理鹽水組（NR 組）、右美托咪定組（DR 組）、低劑量DEX 聯(lián)合布托啡諾組（DBR 組）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過，患者及家屬均簽署書面同意書。

1.2 麻醉方法 （1）麻醉誘導：患者以咪達唑侖0.03～0.05mg/kg、丙 泊 酚2mg/kg、瑞 芬 太 尼0.3μg/（kg·min）、順苯磺酸阿曲庫銨0.2mg/kg 行麻醉誘導后氣管插管。DR 組在麻醉誘導前持續(xù)輸注DEX 1.0μg/kg 10min，隨后以0.7μg/（kg·h）速度持續(xù)泵注，NR 組在麻醉誘導前及術中維持的同一時間段內(nèi)輸注等容量生理鹽水。DBR 組在麻醉誘導前持續(xù)輸注DEX 0.5μg/kg 10min，隨后以0.35μg/（kg·h）速度持續(xù)泵注，在麻醉誘導時靜脈注射布托啡諾5μg/kg，其余兩組在同一時間注射等容量生理鹽水。（2）麻醉維持：術中持續(xù)輸注丙泊酚4～6mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.2～0.3μg/（kg·min）和DEX 或生理鹽水維持麻醉，根據(jù)患者血壓和心率調(diào)整瑞芬太尼的輸注速度，收縮壓或心率較基線值增加20%視為麻醉過淺。發(fā)生麻醉過淺時，給予瑞芬太尼0.5μg/kg 靜脈注射，并逐步增大瑞芬太尼的輸注速度，每次增加的幅度為0.01μg/（kg·min），逐步滴定；若BIS 值＞60，則增加丙泊酚的輸注速率，調(diào)整BIS 值在40～60 之間。術中低血壓定義為平均動脈血壓（MAP）＜60mmHg，發(fā)生低血壓時給予麻黃堿，使血壓恢復至正常水平；術中心率＜50 次/分時，給予阿托品0.5mg。手術結(jié)束前30min 停止輸注DEX 或生理鹽水；皮膚縫合后停止輸注丙泊酚、瑞芬太尼。達到氣管拔管指征后行拔管，轉(zhuǎn)至麻醉后監(jiān)測治療室（PACU）。

1.3 監(jiān)測指標 （1）一般資料：患者的一般情況（性別、年齡、身高、體重、BMI）、手術相關情況（手術持續(xù)時間）以及麻醉相關情況（血壓波動、使用的麻醉藥物總量及液體輸注量）。（2）疼痛閾值的測定：采用von Frey 纖維細絲測定患者切口周圍及左手前臂內(nèi)側(cè)的疼痛閾值，測定的時間點為術前、術后24h 及術后48h。切口疼痛閾值為測得的距切口兩側(cè)邊緣及正中間下方2cm 處三個痛閾值的平均值。所有患者切口長度為5～6cm。前臂疼痛閾值是在距遠端肘折痕3cm、6cm 和9cm 三處測得值的平均值。（3）數(shù)字評定量表（NRS）：由0～10 的數(shù)字組成的11 個點，分別代表不同程度的疼痛，0 表示沒有疼痛，10 表示最強烈的疼痛。測定的時間點為：術后30min、1h、6h、12h、24h 及48h，測定患者靜息狀態(tài)下及咳嗽、吞咽運動狀態(tài)下的疼痛強度。

1.4 統(tǒng)計與分析 采用Graphpad Prism 5 統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示。兩組間比較采用單因素方差分析，NRS 測定采用兩水平兩因素方差分析，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 見表1。

表1 三組患者的一般情況、手術以及麻醉相關情況（±s）

表1 三組患者的一般情況、手術以及麻醉相關情況（±s）

注：與NR組相比較，*P＜0.01；與DR組相比較，#P＜0.01

NR 組 DR 組 DBR 維男/女（n） 8/22 7/23 10/20年齡（歲） 42.1±11.0 41.9±9.61 41.3±9.65身高（cm） 164.8±7.0 163.7±7.6 162.9±6.7體重（kg） 64.2±10.0 63.4±9.8 65.3±11.4 BMI（kg/m2） 23.5±2.8 23.6±2.7 24.5±3.3手術時間（min） 92.2±22.2 93.8±18.6 92.4±17.8低血壓［n（%）］ 1（3.3） 10（33.3）* 2（6.7）#內(nèi)泊盼（mg） 542.1±103.7 518.6±138.8 504.5±131.5瑞芬太尼（mg） 3.3±0.6 2.7±0.8* 2.5±0.8*順阿曲庫銨（mg） 12.9±1.9 12.7±2.0 13.4±2.2乳酸鈉林格氏液（ml） 1258.6±253.7 1172.4±273.3 1241.4±285.7

2.2 疼痛閾值的測定 前臂疼痛閾值，三組在各個時間段均無顯著差異（P＞0.05），見圖1A；術后24h 及48h DR 組（P＜0.01）及DBR 組（P＜0.01）切口周圍的疼痛閾值顯著低于NR 組，見圖1B。

圖1 兩組患者術后前臂及切口周圍疼痛閾值的變化（注：與NR組相比較，??P＜0.01）

2.3 三組患者術后靜息狀態(tài)及運動狀態(tài)NRS 分級 NRS 結(jié)果顯示在術后48h 內(nèi)，三組患者各個時間點的靜態(tài)疼痛強度均無顯著性差異（P＞0.05），見圖2A；咳嗽、吞咽的運動疼痛強度，DR 組及DBR 組顯著低于NR 組（P＜0.05），且至少持續(xù)至術后12h；DR組與DBR 組各時間點的運動疼痛強度無顯著性差異，見圖2B。

圖2 三組患者術后靜息狀態(tài)及運動狀態(tài)NRS分級（注：與NR組比較，?P＜0.05，??P＜0.01）

3 討論

DEX 是一種新的選擇性α2 腎上腺素能受體激動劑，在重癥監(jiān)護室和外科手術中用于鎮(zhèn)靜或鎮(zhèn)痛。DEX 具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和交感神經(jīng)的作用，但不會引起呼吸抑制。由于其多方面的作用，圍手術期應用DEX可作為一種鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛藥物。DEX 作為術后鎮(zhèn)痛的輔助藥物時，也有鎮(zhèn)痛和類阿片保留作用。然而，研究發(fā)現(xiàn)誘導前DEX 1.0μg/kg 的劑量輸注10min，隨后以0.2～0.7μg/（kg·h）速度持續(xù)泵注，能夠減輕瑞芬太尼引起的術后痛覺過敏，但患者易發(fā)生術中低血壓［4］。本資料中，DR 組低血壓發(fā)生率顯著高于生理鹽水對照組，需要注射麻黃堿恢復血壓；當降低DEX 的輸注速度，且與布托啡諾合用時，術中低血壓的發(fā)生率顯著降低。

布托啡諾是一種合成阿片類藥物，在MOR 和κ-受體（KOR）上具有激動劑和拮抗劑的雙重作用。布托啡諾對μ受體和κ 受體的激動劑拮抗作用可減少瑞芬太尼的不良副作用，如瘙癢、惡心、胃腸動力低下和呼吸抑制。瑞芬太尼引起的痛覺過敏呈劑量依賴性。在手術后疼痛的小鼠模型中，Cabanero 等［5］報道瑞芬太尼誘導的前傷害效應取決于劑量，而不是輸液持續(xù)時間。因此，大劑量瑞芬太尼增加了熱痛覺和機械痛覺過敏的程度和周期。本研究中瑞芬太尼平均輸注時間，三組間無顯著性差異。然而，NR 組患者術中輸注的瑞芬太尼總劑量顯著高于DR 組及DBR 組。而各組患者術后切口疼痛閾值相比，NR 組顯著低于另兩組。

術后痛覺過敏既可以由瑞芬太尼等藥物引起，也可以由組織和神經(jīng)損傷引起的手術傷害導致。本資料顯示，三組患者術后靜息狀態(tài) NRS 評分無明顯差異，表明阿片類藥物引起的痛覺過敏與臨床術后靜息狀態(tài)下疼痛之間的相關性較差。研究證實阿片類藥物和傷害性刺激引起的痛覺過敏可能具有協(xié)同作用［6］。阿片類藥物引起的痛覺過敏可能是開胸或剖腹等大手術后慢性疼痛發(fā)生的潛在危險因素之一，通常能夠得到關注；可能由于甲狀腺手術后患者靜息狀態(tài)下的疼痛強度較低，臨床上瑞芬太尼引起的術后痛覺過敏通常不被重視。本資料中患者在吞咽或咳嗽時的運動狀態(tài)下，DR組及DBR 組疼痛強度均顯著低于生理鹽水組，表明瑞芬太尼引起的甲狀腺手術患者術后痛覺過敏不容忽視。

總之，麻醉誘導前使用低劑量DEX 聯(lián)合布托啡諾5μg/kg 能夠顯著減輕瑞芬太尼引起的甲狀腺手術患者術后痛覺過敏。且DEX 輸注速度降低后，術中患者低血壓的發(fā)生率顯著下降。因此，臨床上，聯(lián)合用藥策略在緩解甲狀腺手術患者術后痛覺過敏可能更為有利。然而，本資料有一定的局限性：（1）缺乏DEX 與布托啡諾使用最佳劑量組合的研究；（2）對于患者出院后的情況未進行觀察。