腦微出血的相關(guān)研究進(jìn)展

陳葉劍 顧水均

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）具有較高的發(fā)病率和病死率，并與嚴(yán)重的長(zhǎng)期殘疾有關(guān)。在美國(guó)，其占所有中風(fēng)的10%～15%，每10 萬(wàn)人年發(fā)病率為24.6%，并且隨著抗凝、抗血小板藥物的使用和人口老齡化，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)［1］。我國(guó)腦出血的比例較美國(guó)高，達(dá)18.8%～47.6%［2］。腦出血發(fā)病兇險(xiǎn)，30d 病死率高達(dá)35%～52%，只有約20%的患者能在6 個(gè)月后恢復(fù)自理能力，給社會(huì)和家庭帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)［3-4］，因此對(duì)中年腦出血的預(yù)防和診治已成為我們研究的重點(diǎn)方向。腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）能增加普通人群發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)：Akoudad 等［5］對(duì)4579名年齡≥45 歲的參與者進(jìn)行了為期平均4.9 年的隨訪，結(jié)果顯示，CMBs 數(shù)量越多，風(fēng)險(xiǎn)越高。隨著診療技術(shù)的進(jìn)步，CMBs 的相關(guān)研究也逐漸增多。然而，國(guó)內(nèi)外對(duì)CMBs 的大樣本臨床研究仍缺乏。目前，CMBs 的發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素仍存在爭(zhēng)議。本文對(duì)CMBs 的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 CMBs的定義和診斷

CMBs 是由于腦內(nèi)微小血管（＜200μm）病變所致，以微小出血為主要特點(diǎn)的腦實(shí)質(zhì)亞臨床損害，與腔隙灶、腦白質(zhì)病變（WML）同屬于腦小血管病變［6］。由于臨床上CMBs無(wú)相應(yīng)的癥狀和體征，其發(fā)現(xiàn)主要依靠影像學(xué)檢查。CMBs在磁共振（MR）-磁敏感加權(quán)成像（SWI）表現(xiàn)為直徑≤10 mm 的圓形或橢圓形低信號(hào)灶［7］。

2 CMBs的流行病學(xué)

不同人種之間CMBs 的發(fā)生率不同，非亞洲人的總體發(fā)生率（5.3%）較亞洲人（4.6%）稍高［8］。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，不同類型的腦卒中患者CMBs 的發(fā)生率不同，其中腦出血患者CMBs 的發(fā)生率為38%～66%，腦梗死患者發(fā)生率為21%～26%［9］。然而，國(guó)內(nèi)王本國(guó)等在研究不同腦血管病患者CMBs 發(fā)生率后發(fā)現(xiàn)，腦出血患者中CMBs 的發(fā)生率為84%，明顯高于其他腦血管病患者CMBs 的發(fā)生率［10］。陸云南等［11］在102 例急性腦梗死患者中發(fā)現(xiàn)CMBs 陽(yáng)性患者45例，發(fā)生率為44%。年齡是CMBs 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Poels等對(duì) 3979 例（年齡≥45 歲）社區(qū)人群的研究表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，CMBs 的發(fā)生率逐漸增加：從45～50 歲人群的6.5%上升至≥80 歲人群的35.7%［12］。

3 CMBs的發(fā)病機(jī)制

腦微出血發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前主要認(rèn)為CMBs與高血壓性血管損害及淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopath，CAA）相關(guān)。高血壓和CAA 會(huì)引起血腦屏障和神經(jīng)血管單位損害，導(dǎo)致血管周圍血液滲出，被巨噬細(xì)胞吞噬降解形成含鐵血黃素沉積，從而導(dǎo)致CMBs。高血壓可引起脂質(zhì)透明樣變和纖維透明樣變，影響皮質(zhì)及軟腦膜動(dòng)脈的深穿支小動(dòng)脈β 淀粉樣蛋白的積聚，從而導(dǎo)致炎癥、氧化應(yīng)激和凋亡，因此，高血壓相關(guān)性CMBs 主要發(fā)生在腦組織深部及幕下。淀粉樣腦血管病、慢性腎臟疾病和心臟病，通常會(huì)損害血腦屏障和神經(jīng)血管單元中的小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和毛細(xì)血管，血液成分因此可以到達(dá)血管周圍間隙，從而形成CMBs［13］。在阿爾茨海默癥患者中，CMBs 通常發(fā)生在皮質(zhì)-皮質(zhì)下交界處，是由與阿爾茨海默病相關(guān)的CAA 引起的，這種由CAA 引起的CMBs 通常位于腦葉和大腦皮質(zhì)［14］。

4 CMBs的危險(xiǎn)因素

4.1 高血壓 目前臨床上普遍認(rèn)為，高血壓是CMBs 最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素。其病理基礎(chǔ)為高血壓可造成腦內(nèi)小動(dòng)脈壁壓力增加，致其玻璃樣變，使血管平滑肌被纖維組織或壞死組織取代，導(dǎo)致小血管壁發(fā)生血液滲漏或破裂。Sun 等［15］對(duì)998 例患者進(jìn)行研究，有273 例（27.3%）被檢測(cè)到CMBs，其中62 例無(wú)高血壓（22.7%），非高血壓患者的CMBs 發(fā)生率（62/335，18.5%）低于高血壓患者（211/663，31.8%）；（P＜0.01）。Lyu 等［16］研究表明血壓是與CMBs 相關(guān)的危險(xiǎn)因素，并且CMBs 的數(shù)量與高血壓的等級(jí)之間存在一定的相關(guān)性。

4.2 年齡 年齡是CMBs 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。無(wú)論是健康人還是CMBs 患者，年齡都是CMBs 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡越大CMBs 的發(fā)生率越高。國(guó)內(nèi)孔慶奎等將576 例受檢者分為6 個(gè)年齡組進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)CMBs 陽(yáng)性組平均年齡為（62.92±12.93）歲，CMBs 陰性組平均年齡為（55.67±14.52）歲，兩組間存在差異，同時(shí)各年齡組CMBs 發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CMBs 的發(fā)生率隨年齡增長(zhǎng)而增高［17］。戴曉蓉等［7］的研究也顯示原發(fā)性腦出血患者中CMBs 組的年齡較無(wú)CMBs 組大，且中重度CMBs 亞組的年齡較輕度CMBs 亞組大，提示CMBs 的嚴(yán)重程度也與年齡有關(guān)，年齡越大，CMBs 越嚴(yán)重。

4.3 血脂及降脂藥物 血脂也被認(rèn)為是CMBs 的危險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)劉春苗等［18］的研究結(jié)果顯示CMBs 組患者的Tc、TG、LDL-C、β-AP 水平均高于非CMBs 組，HDL-C 水平低于非CMBs 組；隨著CMBs 嚴(yán)重程度加重，Tc、TG、LDL-C、β-AP 水平呈上升趨勢(shì)，HDL-C 水平呈下降趨勢(shì)。由此可見(jiàn)，降脂治療是必不可少的。然而，Haussen 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物治療與腦出血患者CMBs（OR=2.72，95%CI：1.02～7.22；P=0.04）獨(dú)立相關(guān)，使用他汀類藥物的患者中，CMBs 的發(fā)生率和數(shù)量增加?？梢?jiàn)，過(guò)度降低血脂并不能減少CMBs 的發(fā)生。然而也有研究認(rèn)為他汀類藥物的使用與CMBs 的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)［20］。

4.4 同型半胱氨酸 目前，對(duì)同型半胱氨酸如何引起CMBs尚不明確。有研究顯示，同型半胱氨酸可通過(guò)直接損害血管內(nèi)皮細(xì)胞、氧化效應(yīng)、凝血途徑、纖溶途徑等產(chǎn)生血管毒性［21］。Wang 等［22］通過(guò)對(duì)112 例急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行研究，結(jié)果提示Hcy 水平越高，CMBs 的發(fā)生率越高，并且CMBs 分級(jí)與血清Hcy 水平呈正相關(guān)。國(guó)內(nèi)劉玥等［23］研究表明CMBs 患者血漿Hcy 同樣明顯高于正常對(duì)照組，提示Hcy 可能參與CMBs 發(fā)生。

5 CMBs的臨床意義

5.1 CMBs 與中風(fēng) CMBs 與中風(fēng)密切相關(guān)。Debette 等［24］的meta 分 析 顯 示CMBs 導(dǎo) 致 中 風(fēng)（HR=1.98；95% CI：1.55～2.53；P＜0.001）、缺血性腦卒中（HR=1.92；95%CI：1.40～2.63；P＜0.001）、腦出血（HR=3.82；95%CI：2.15～6.80；P＜0.001），死亡（HR=1.53；95% CI：1.31～1.80；P＜0.001）的風(fēng)險(xiǎn)增加。CMBs 還可以作為腦卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)指標(biāo)［25］，另外，Jeon 等［26］對(duì)63 例腦出血患者進(jìn)行研究，43 例患者CMBs 呈陽(yáng)性，其中6 例患者復(fù)發(fā)腦出血（14%），CMBs 陰性患者僅有1 例患者復(fù)發(fā)腦出血（5%），CMBs 陽(yáng)性的腦出血患者復(fù)發(fā)率明顯高于CMBs 陰性患者。也有研究發(fā)現(xiàn)老年高血壓性腦出血急性期合并腦微出血患者血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［27］，應(yīng)及早采取相應(yīng)治療措施，降低血腫增大風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后。

5.2 CMBs 與抗血小板治療 目前，對(duì)于CMBS 的發(fā)生是否與抗血小板藥物有關(guān)尚無(wú)共識(shí)。Meike 等［28］對(duì)1062 名參與者研究結(jié)果表明，阿司匹林使用者較未使用阿司匹林者CMBs 發(fā)生率更高。Ge 等［29］對(duì)300 例缺血性腦卒中患者進(jìn)行研究，結(jié)果也顯示，阿司匹林對(duì)CMBs 有明顯影響。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)Meta 分析顯示腦卒中患者使用抗血小板藥物會(huì)增加CMBs 的發(fā)生率，非中風(fēng)患者使用抗血小板藥物的風(fēng)險(xiǎn)較低［30］。韓國(guó)Kim 等［31］以健康老年人群為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)健康老年人群使用阿司匹林，CMBs 的發(fā)生率沒(méi)有增加，并且在沒(méi)有中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作病史的無(wú)癥狀老年受試者中，CMBs 的發(fā)生與使用阿司匹林的時(shí)間長(zhǎng)短無(wú)關(guān)。因此，對(duì)于既往有腦卒中病史的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用阿司匹林。

5.3 CMBs 與溶栓治療 溶栓治療不僅是急性心肌梗死、肺栓塞等疾病的重要治療手段，對(duì)缺血性卒中（Ischemic stroke，IS）的治療也發(fā)揮重要作用，能有效改善IS 患者的預(yù)后。Wang 等［32］的一項(xiàng)薈萃分析表明，CMBs 的存在與靜脈溶栓后早期ICH 風(fēng)險(xiǎn)的增加并無(wú)顯著相關(guān)。另有研究認(rèn)為，CMBs 數(shù)目≤10 個(gè)的患者與CMBs 陰性患者溶栓后ICH 的發(fā)生無(wú)明顯差異，而當(dāng)CMBs 數(shù)目＞10 個(gè)時(shí)，ICH 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加［33］。David J Werring 教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，該薈萃分析證實(shí)，在近期發(fā)生的IS 或 TIA 的患者中，CMBs 與ICH、IS 的后續(xù)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但是他們認(rèn)為，無(wú)論腦微出血的數(shù)量或解剖分布如何，IS 的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)始終高于ICH 的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，提示對(duì)于IS 或TIA 患者，無(wú)論CMBs 數(shù)量，均應(yīng)進(jìn)行溶栓治療［34］。目前，對(duì)于CMBs 是否能增加IS 患者溶栓后發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)尚無(wú)共識(shí)，大樣本、長(zhǎng)期、分層的臨床研究仍需繼續(xù)。臨床上對(duì)于合并CMBs 的IS 患者，不能因?yàn)镃MBs 的存在而拒絕符合其他溶栓條件的腦梗死患者行溶栓治療；同時(shí)，治療前應(yīng)進(jìn)行CMBs 評(píng)估以便為臨床決策和預(yù)后提供信息。

5.4 CMBs 與認(rèn)知功能障礙 CMBs 在阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）患者中常見(jiàn)。目前主要認(rèn)為在AD 患者中，CMBs 主要分布在腦葉區(qū)，并且認(rèn)知功能受隨CMBs 數(shù)量的增多而下降［35］。Li 等的薈萃分析結(jié)果表明隨著CMBs 數(shù)目的增多，簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）臨床評(píng)分越低，在定向、注意力和計(jì)算、延遲回憶功能、記憶、執(zhí)行功能和信息處理速度方面影響較大［36］。Basselerie 等［37］根據(jù)認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度將患者分為穩(wěn)定期輕度認(rèn)知障礙患者（MCI-s）、進(jìn)展為AD 的MCI 患者（MCI-p）和AD 患者三組，同時(shí)設(shè)立正常老年對(duì)照組，并進(jìn)行4 年的隨訪，發(fā)現(xiàn)在4 年的MRI 隨訪期內(nèi)，AD 和MCI-p 患者比CS 和MCI-s 患者發(fā)展出更多的新CMBs。表明CMBs 可能是AD 的生物標(biāo)志物，縱向MRI隨訪可能通過(guò)識(shí)別新的CMBs 而對(duì)監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展有價(jià)值。

6 總結(jié)與展望

CMBs 與腦淀粉樣血管病、血管性認(rèn)知障礙、腦卒中等疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，發(fā)現(xiàn)CMBs 不僅意味著腦內(nèi)微小血管病變，同時(shí)也可能是未來(lái)腦卒中等疾病的信號(hào)，并且可能是腦卒中患者預(yù)后不良的征兆。臨床上發(fā)現(xiàn)CMBs的患者，應(yīng)針對(duì)腦微出血的危險(xiǎn)因素采取預(yù)防措施。然而，CMBs 的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素與CMBs 相關(guān)的溶栓治療等方面還未形成共識(shí)，仍需大樣本的臨床研究。近年來(lái)，溶栓治療與CMBs 的相關(guān)性是研究熱點(diǎn)，目前普遍認(rèn)為CMBs 的存在增加了溶栓治療后ICH 的風(fēng)險(xiǎn)，但不同層次的CMBs 對(duì)溶栓后ICH 的風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步研究，以便臨床醫(yī)生在制定抗凝決策時(shí)，可根據(jù)影像學(xué)檢查評(píng)估基線CMBs 的數(shù)量，對(duì)基線CMBs 負(fù)荷重的患者，在行溶栓治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，或改行介入取栓手術(shù)，以減少出血風(fēng)險(xiǎn)。