替吉奧用于非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療效果和安全性的薈萃分析

林恒 謝強(qiáng) 鐘愛虹 朱金秀 陳文鑫 李麗秀 樂雨銀 臧煥平

【摘要】 目的：探討替吉奧（S-1）用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）術(shù)后輔助化療效果和安全性。方法：全面搜索關(guān)于替吉奧用于NSCLC術(shù)后輔助化療的相關(guān)文獻(xiàn)，并按照制定的納入標(biāo)準(zhǔn)篩選出符合要求的文獻(xiàn)，然后分別提取各文獻(xiàn)的NSCLC術(shù)后使用替吉奧輔助化療的完成率、2年無復(fù)發(fā)生存（RFS）率、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，最后使用Stata 15軟件對所提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：本研究分析了納入的10項(xiàng)臨床試驗(yàn)共計420例患者，對于替吉奧用于NSCLC術(shù)后輔助化療有三個主要發(fā)現(xiàn)：（1）薈萃的完成率為61.0%;（2）薈萃的2年RFS率為78.0%;（3）絕大部分的嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率均<5%，除了中性粒細(xì)胞減少（6.2%）。結(jié)論：NSCLC采用替吉奧輔助化療具有較好的完成率和2年RFS率，不良反應(yīng)少。因此，對于年老體弱難以耐受化療毒副反應(yīng)的NSCLC患者，可以考慮將替吉奧作為輔助化療的可選方案之一。

【關(guān)鍵詞】 替吉奧 非小細(xì)胞肺癌 輔助化療 薈萃分析

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.22.001 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2020）22-000-06

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy and safety of adjuvant chemotherapy with S-1 in patients with non-small cell lung cancer （NSCLC）. Method： Relevant articles about adjuvant chemotherapy with S-1 in patients with NSCLC were thoroughly collected. Subsequently， eligible studies were identified according to the inclusion criteria. Moreover， completion rate， 2-year relapse-free survival rates （2-yRFS rate） and incidence of severe adverse events were extracted. Eventually， this meta-analysis was performed via Stata 15 software. Result： In the present Meta-analysis included 10 eligible studies incorporating 420 patients， three major findings were reported： （1） the pooled completion rate was calculated to be 61.0%; （2） the pooled 2-yRFS rate was 78.0%; （3） most of severe adverse events were found in less than 5% of patients， except that neutropenia events were found in 6.2% of patients. Conclusion： S-1 adjuvant chemotherapy for treating NSCLC provided good curative effect of better completion rate and 2-yRFS， with less adverse reactions. Therefore， S-1 adjuvant chemotherapy regimen is recommended for frail older people with NSCLC who are unable to tolerate certain side effects.

[Key words] S-1 Non-small cell lung cancer Adjuvant chemotherapy Meta-analysis

First-authors address： Fuzhou Pulmonary Hospital， Fuzhou 350008， China

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占原發(fā)性肺癌的85%，這是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1]。早期NSCLC最有效的治療方式是手術(shù)。但是，Ⅱ或ⅢA期NSCLC即使進(jìn)行了徹底的外科手術(shù)，其5年生存率也低于50%[2-3]。這種不良預(yù)后主要是因遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移引起，而術(shù)后輔助化療被認(rèn)為能治療微轉(zhuǎn)移，從而降低癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險并提高生存率。目前已經(jīng)確定含鉑雙藥是NSCLC術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。但一項(xiàng)納入以順鉑為基礎(chǔ)的術(shù)后化療的薈萃分析（LACE研究）顯示，4 584例患者的5年的絕對生存獲益僅為5.4%[HR=0.89，95%置信區(qū)間（CI）：0.82，0.96][4]，這意味著其余95%的患者沒有獲益。并且，只有長春瑞濱與順鉑聯(lián)用能顯著延長生存期（P=0.005）。此外，還觀察到了主要由順鉑引起的少數(shù)與化療毒性相關(guān)的死亡。因此，亟待開發(fā)更安全，更有效的治療方案。替吉奧（S-1）是一種新的口服氟尿嘧啶抗腫瘤藥物，通過添加二氫嘧啶脫氫酶（DPD）抑制劑吉美拉西改善5-氟尿嘧啶（5-FU）的腫瘤選擇性細(xì)胞毒性，同時通過添加調(diào)節(jié)劑奧替拉西鉀抑制胃腸道中5-FU的磷酸化作用來降低胃腸道毒性。然而，目前尚未有大型Ⅲ期臨床研究驗(yàn)證NSCLC替吉奧輔助化療的可行性，僅有一些單臂或Ⅱ期隨機(jī)對照研究報告了替吉奧作為NSCLC術(shù)后輔助化療的益處和風(fēng)險[5-14]，并且報道的結(jié)果存在爭議。因此，筆者系統(tǒng)地回顧了現(xiàn)有文獻(xiàn)以進(jìn)行目前的單臂薈萃分析，目的是確定替吉奧作為NSCLC術(shù)后輔助化療的效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源和搜索

對Cochrane圖書館、PubMed數(shù)據(jù)庫、EMBase數(shù)據(jù)庫、中國期刊網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫中的文章進(jìn)行了沒有語言限制的全面、系統(tǒng)的搜索，并實(shí)時追蹤最新發(fā)表的相關(guān)主題文獻(xiàn)，最后檢索日期為2019年12月22日。按照系統(tǒng)評價和薈萃分析優(yōu)先報告的條目（preferred reporting items for systematic review and meta-analysis，PRISMA）的指導(dǎo)方針[15]，使用以下關(guān)鍵詞和醫(yī)學(xué)主題詞，中文：“替吉奧、非小細(xì)胞肺癌、輔助化療”;英文：“S-1、tegafur-gimeracil-oteracil potassium capsule、non-small cell lung cancer、NSCLC、adjuvant chemotherapy”。此外，對檢索到的相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)列表逐一進(jìn)行手工檢索。

1.2 研究選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型，所有關(guān)于替吉奧用于NSCLC輔助化療的前瞻性臨床試驗(yàn)或回顧性分析;在性別、種族、地區(qū)、國籍、預(yù)處理等方面沒有限制，但不能有顯著差異;（2）研究對象，所有的試驗(yàn)對象已經(jīng)過組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為NSCLC;（3）研究方案，涉及以替吉奧為主的NSCLC輔助化療方案;（4）評價指標(biāo)，試驗(yàn)至少評估包括完成率，2年無復(fù)發(fā)生存（RFS）率和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率這三項(xiàng)結(jié)果指標(biāo)中的一項(xiàng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）個案報告，系統(tǒng)評價，薈萃分析，體外試驗(yàn)，動物實(shí)驗(yàn);（2）無可用研究終點(diǎn)數(shù)據(jù);（3）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選

將Cochrane圖書館、PubMed數(shù)據(jù)庫、EMBASE數(shù)據(jù)庫、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫檢索到的所有文獻(xiàn)導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件（EndNote X7）。首先，通過EndNote X7軟件自帶的文獻(xiàn)查重功能剔除重復(fù)文獻(xiàn)。其次，將剩下文獻(xiàn)進(jìn)行手工查重，剔除遺漏的重復(fù)文獻(xiàn)。隨后，由兩名評價員根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)通過瀏覽標(biāo)題、閱讀摘要、研讀全文等流程獨(dú)立進(jìn)行篩選。最后，對是否該納入有爭議的文章通過討論決定。

1.4 數(shù)據(jù)提取

由兩名評價員獨(dú)立地從納入的研究中提取數(shù)據(jù)，過程中遇到分歧時通過討論決定或由第三人裁定。提取的內(nèi)容包括：（1）納入研究的基本特性：第一作者、出版年份、患者人數(shù)、中位年齡、性別、病理類型、腫瘤分期、干預(yù)措施和主要結(jié)果指標(biāo);（2）結(jié)果指標(biāo)：直接從文中獲得或通過相關(guān)統(tǒng)計方法[16-17]，從文獻(xiàn)中給出的數(shù)據(jù)表格及Kaplan-Meier生存曲線上提取NSCLC接受替吉奧術(shù)后輔助化療后的2年RFS率。

1.5 質(zhì)量評估

對于單臂或非對照臨床研究，筆者使用Cochrane系統(tǒng)評價手冊提供的偏倚風(fēng)險評估工具紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）對其進(jìn)行質(zhì)量評價[18]。評估分?jǐn)?shù)0～3、4～6、7～9分別被評估為差、中等、良好的研究。任何爭議均通過討論解決。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

對于納入的研究，筆者僅分析了與替吉奧有關(guān)的主要結(jié)果。輸入每個研究的參加人數(shù)和主要結(jié)果的總百分比，使用Stata 15軟件（StataCorp，USA，https：//www.stata.com）計算這些準(zhǔn)正態(tài)分布“比率”的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)誤。由“比率”和標(biāo)準(zhǔn)誤得出95%CI下限（LI）和區(qū)間上限（UI）。最后，輸出合并效應(yīng)量（ES），表示中值“比率”和95%CI[19]。ES及其95%CI在森林圖中統(tǒng)計和呈現(xiàn)。合并的ES有助于評估替吉奧的益處和風(fēng)險。不同試驗(yàn)的統(tǒng)計異質(zhì)性用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行評價[20];如果I2<50%，則認(rèn)為存在較低的異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的整合。如果I2≥50%并且Q檢驗(yàn)的P≤0.1時，可認(rèn)為各研究間具有顯著的異質(zhì)性，效應(yīng)量的整合采用隨機(jī)效應(yīng)模型[21]。在非比較研究中，由于缺乏相關(guān)的對照組，存在很大的主觀性，而且傾向于高度異質(zhì)性[22]，因此筆者對所有合并的ES使用隨機(jī)效應(yīng)模型，通過漏斗圖的視覺鑒定進(jìn)行發(fā)表偏倚的風(fēng)險評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

搜索相關(guān)數(shù)據(jù)庫后，初檢出相關(guān)文獻(xiàn)57篇，包括外文文獻(xiàn)52篇，中文文獻(xiàn)5篇。分別來自Pubmed數(shù)據(jù)庫27篇，EMBASE數(shù)據(jù)庫25篇，Cochrane圖書館0篇，CNKI數(shù)據(jù)庫1篇及萬方數(shù)據(jù)庫4篇。首先，通過Endnote X7軟件及手工查重后剔除25篇重復(fù)文獻(xiàn)。其次，閱讀標(biāo)題及摘要后排除17篇與本研究內(nèi)容不相關(guān)的文獻(xiàn)。隨后，經(jīng)過研讀剩余15篇文獻(xiàn)全文后，5篇文獻(xiàn)因以下原因被剔除：個案報告2篇，體外及動物實(shí)驗(yàn)2篇，無相關(guān)研究終點(diǎn)指標(biāo)1篇。最終，納入10篇文獻(xiàn)[5-14]進(jìn)行分析，具體流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)信息

最終納入的10項(xiàng)研究文獻(xiàn)[5-14]均是英文文獻(xiàn)，均為前瞻性研究。10項(xiàng)研究共納入420例患者。主要結(jié)果指標(biāo)包括完成率，2年RFS率和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率。所有研究均主要納入Ⅰ～Ⅲ期的患者，見表1。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價

由于納入的大部分為單臂或非對照臨床研究，筆者根據(jù)NOS量表中的評價標(biāo)準(zhǔn)，對每篇納入的文獻(xiàn)進(jìn)行研究對象選擇（共4項(xiàng)，每項(xiàng)1星）、組間可比性（最多可評2星）、結(jié)局指標(biāo)評價（共3項(xiàng)，每項(xiàng)1星）逐項(xiàng)評價，最后統(tǒng)計每篇文獻(xiàn)所得的總星數(shù)。納入的10項(xiàng)研究評分均為5～6星，均可認(rèn)為是中等質(zhì)量文章，偏倚風(fēng)險可控，見表2。

2.4 完成率

2.4.1 異質(zhì)性分析 共10項(xiàng)研究文獻(xiàn)[5-14]納入分析，10項(xiàng)研究間的可信區(qū)間彼此均有交集現(xiàn)象，來自Tsuboi等[10]研究的完成率最低，為0.42，Hata等[11]研究的完成率最高，為0.74。經(jīng)過I2檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)I2=61.5%>50%，同時Q檢驗(yàn)結(jié)果Q=23.38，P=0.005，認(rèn)為10篇文獻(xiàn)異質(zhì)性較高，故完成率的整合采用隨機(jī)效應(yīng)模型。經(jīng)隨機(jī)效應(yīng)模型整合后，10項(xiàng)研究完成率的ES值為0.61（95%CI：0.53，0.68），即10項(xiàng)研究薈萃的完成率為61.0%，森林圖見圖2。

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（收稿日期：2020-05-21） （本文編輯：郎序瑩）