低劑量潑尼松聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療IgA腎病的效果分析

黃宇靜 伍錦泉 黃力 黃佳麗 陳玉平

【摘要】 目的：分析低劑量潑尼松+嗎替麥考酚酯治療IgA腎病的效果。方法：選取本院2016年7月-2019年7月收治的78例IgA腎病患者，采取隨機(jī)分組表法分為兩組，每組39例。參照組給予低劑量潑尼松+環(huán)磷酰胺治療，試驗(yàn)組給予低劑量潑尼松+嗎替麥考酚酯治療，對(duì)比兩組臨床療效、腎臟纖維化指標(biāo)、血清TGF-β1、TNF-α水平及不良反應(yīng)。結(jié)果：試驗(yàn)組臨床總有效率（94.87%）明顯高于參照組（71.79%），試驗(yàn)組治療6個(gè)月后血清TIMP-1、LN、C-Ⅳ、TGF-β1、TNF-α水平均明顯低于參照組，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率（5.13%）明顯低于參照組（25.64%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：低劑量潑尼松+嗎替麥考酚酯可有效降低IgA腎病患者尿蛋白定量，改善腎功能，抑制TGF-β1、TNF-α高表達(dá)狀態(tài)，且不良反應(yīng)較少，值得借鑒。

【關(guān)鍵詞】 潑尼松 嗎替麥考酚酯 IgA腎病 腎纖維化 轉(zhuǎn)化生長因子-β1 腫瘤壞死因子-α

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.22.005 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2020）22-00-03

[Abstract] Objective： To analyze the effects of Low-dose Prednisone+Mycophenolate Mofetil in patients with IgA nephropathy. Method： A total of 78 patients with IgA nephropathy admitted in our hospital from July 2016 to July 2019 were randomly divided into two groups， 39 cases in each group. The reference group was treated with low-dose Prednisone+Cyclophosphamide. The experimental group was treated with low-dose Prednisone+Mycophenolate Mofetil. The clinical efficacy， renal fibrosis index， serum TGF-β1， TNF-α levels， and adverse reactions were compared between the two groups. Result： The total clinical effective rate （94.87%） in the experimental group was significantly higher than that in the reference group （71.79%）; after 6 months of treatment， the serum TIMP-1， LN， C-Ⅳ， TGF-β1， and TNF-α levels were significantly lower in the experimental group than those in the reference group; and the incidence of adverse reactions in the experimental group （5.13%） was significantly lower than that in the reference group （25.64%）; the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Low-dose Prednisone+Mycophenolate Mofetil can effectively reduce the urinary protein quantification， improve renal function， and inhibit the high expression of TGF-β1 and TNF-α in patients with IgA nephropathy.

[Key words] Prednisone Mycophenolate Mofetil IgA nephropathy Renal fibrosis Transforming growth factor-β1 Tumor necrosis factor-α

First-authors address： The First Peoples Hospital of Zhaoqing， Zhaoqing 526020， China

IgA腎病主要是由于腎小球系膜區(qū)域以IgA為主要成分的免疫復(fù)合物沉積，多見于青壯年男性，具體表現(xiàn)為鏡下血尿、肉眼血尿，病情易反復(fù)發(fā)作，患者普遍存在不同程度腎功能不全、尿蛋白[1-2]。既往有研究表明，TGF-β1、TNF-α參與了IgA腎病發(fā)生、發(fā)展，與患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性[3]。潑尼松是臨床治療IgA腎病的基礎(chǔ)藥物，往往需要聯(lián)合其他藥物治療，不同聯(lián)合給藥方案所取得的可行性、安全性均存在一定差異?；诖?，本文為進(jìn)一步探究IgA腎病治療中低劑量潑尼松聯(lián)合嗎替麥考酚酯對(duì)腎纖維化及血清TGF-β1、TNF-α水平的影響，選取本院2016年7月-2019年7月收治的78例IgA腎病患者，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2016年7月-2019年7月收治的78例IgA腎病患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)：均符合《原發(fā)性IgA腎病診治循證指南（2016）解讀》中對(duì)“IgA腎病”診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡在18歲以上;（2）均為首次發(fā)病;（3）具備正常溝通、交流能力;（4）24 h尿蛋白>2 000 mg。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）處于妊娠及哺乳期女性;（2）中途死亡或從本項(xiàng)研究退出;（3）合并血液、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病;（4）對(duì)本文涉及藥物過敏;（5）合并惡性腫瘤;（6）合并腦出血等疾病;（7）重大臟器功能衰竭;（8）近期存在重大腎臟手術(shù)史;（9）存在酒精、藥物依賴史、濫用史?；颊呒凹覍倬押炇鹋c本項(xiàng)研究有關(guān)的知情同意書，醫(yī)院倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)本項(xiàng)研究。采用隨機(jī)分組表法將患者分為兩組，每組39例。試驗(yàn)組：女12例，男27例;年齡28～79歲，平均（53.52±2.14）歲;病程1～6年，平均（3.52±0.44）年;Lee分級(jí)：14例Ⅱ級(jí)，25例Ⅲ級(jí);體重46～82 kg，平均（64.52±3.17）kg。參照組：女14例，男25例;年齡29～78歲，平均（53.54±2.12）歲;病程2～5年，平均（3.53±0.42）年;Lee分級(jí)：15例Ⅱ級(jí)、24例Ⅲ級(jí);體重48～80 kg，平均（64.54±3.15）kg。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。

1.2 方法

所有患者入院后均給予利尿、降低尿蛋白、抗凝、降壓等基礎(chǔ)治療。

參照組采用低劑量潑尼松+環(huán)磷酰胺方案治療。給予潑尼松（規(guī)格：5 mg×100片;國藥準(zhǔn)字H44020682;生產(chǎn)廠家：廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司）0.5 mg/（kg·d），口服，用藥14 d后，劑量每周遞減5～10 mg，直至10 mg/d，1次/d;給予注射用環(huán)磷酰胺（規(guī)格：0.2 g×10瓶/盒;國藥準(zhǔn)字H14023686;生產(chǎn)廠家：山西普德藥業(yè)股份有限公司）0.4 g，溶于500 ml 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，隔日1次。

試驗(yàn)組采用低劑量潑尼松+嗎替麥考酚酯方案治療。給予潑尼松0.5 mg/（kg·d），口服，用藥14 d后，劑量每周遞減5～10 mg，直至10 mg/d，1次/d;給予嗎替麥考酚酯（規(guī)格：0.25 g×40粒;國藥準(zhǔn)字H20080819;生產(chǎn)廠家：邛崍?zhí)煦y制藥有限公司），口服，0.5 g/次，2次/d。

兩組用藥時(shí)間均為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)比兩組臨床療效、腎臟纖維化指標(biāo)、血清TGF-β1、TNF-α水平及不良反應(yīng)。（1）臨床療效具體判定標(biāo)準(zhǔn)。尿蛋白定量降低≥50%為顯效;尿蛋白定量降低≥20%且<50%為有效;尿蛋白定量降低20%以下為無效[5]?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。（2）腎臟纖維化指標(biāo)、血清TGF-β1、TNF-α水平。抽取3 ml外周靜脈血，以3 000 r/min速率離心處理10 min，分離血清，以全自動(dòng)生化分析儀（型號(hào)：BIOBASE;生產(chǎn)企業(yè)：山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司）檢測LN（層粘連蛋白）、TIMP-1（基底金屬蛋白酶組織抑制劑-1）、C-Ⅳ（Ⅳ型膠原），以ELISA（酶聯(lián)免疫吸附法）檢測TGF-β1（轉(zhuǎn)化生長因子-β1）、TNF-α（腫瘤壞死因子-α）。（3）不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)皮疹、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、肝功能異常發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，腎臟纖維化指標(biāo)、血清TGF-β1、TNF-α水平等計(jì)量資料以（x±s）表示，治療前后組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，治療前后組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，采用t檢驗(yàn)，臨床療效等計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

試驗(yàn)組臨床總有效率（94.87%）明顯比參照組（71.79%）高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組腎臟纖維化指標(biāo)比較

治療前兩組腎臟纖維化指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療6個(gè)月后，試驗(yàn)組血清TIMP-1、LN、C-Ⅳ含量均明顯低于參照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組血清TGF-β1、TNF-α水平比較

治療前，兩組血清TGF-β1及TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療6個(gè)月后，試驗(yàn)組均明顯比參照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率（5.13%）明顯比參照組（25.64%）低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3 討論

IgA腎病屬于系統(tǒng)自身免疫性疾病，具有發(fā)病率高、病情發(fā)展速度快、死亡率高等特點(diǎn)[6]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，在腎小球疾病中IgA腎病發(fā)生率占20%～50%[7]。目前，臨床對(duì)于該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)為該病的發(fā)生與環(huán)境、免疫、遺傳等有著極為密切的聯(lián)系[8]。IgA腎病具體表現(xiàn)為鏡下或肉眼血尿反復(fù)發(fā)作，同時(shí)伴有腰痛、低熱、腹痛、蛋白尿等癥狀，部分患者會(huì)出現(xiàn)高血壓、水腫及腎功能不全等[9]。IgA腎病如果治療方法不當(dāng)或不及時(shí)，極易引發(fā)腎功能衰竭，需要接受長期腎臟替代治療[10]。潑尼松聯(lián)合給藥是目前臨床治療IgA腎病的主要手段，但由于環(huán)磷酰胺抗腎臟纖維化效果一般，且不良反應(yīng)較多，具有一定的局限性。

既往有研究表明，IgA腎病是TIMP-1、LN、C-Ⅳ等諸多細(xì)胞因子共同作用的結(jié)果，腎臟組織纖維化會(huì)導(dǎo)致腎功能進(jìn)行性減退，增加尿蛋白定量，極易發(fā)展成為腎衰竭[11]。本研究示：臨床總有效率試驗(yàn)組（94.87%）明顯比參照組（71.79%）高，治療6個(gè)月后試驗(yàn)組血清TIMP-1、LN、C-Ⅳ含量均明顯比參照組低（P<0.05）。提示IgA腎病治療中低劑量潑尼松+嗎替麥考酚酯方案尿蛋白定量，改善腎臟功能。分析如下：潑尼松是臨床常用的糖皮質(zhì)激素，對(duì)結(jié)締組織增生具有顯著的抑制作用，可有效降低細(xì)胞膜通透性及毛細(xì)血管壁通透性，抑制組胺等物質(zhì)釋放，在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、脂肪及糖合成、代謝方面具有重要作用。嗎替麥考酚酯具有非競爭性、可逆性、選擇性、高效性，可降低細(xì)胞表面黏附因子分泌量，抑制纖維母細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌增生，減輕腎臟受損程度，抑制腎小球纖維化，改善腎臟內(nèi)環(huán)境，防止腎小球硬化或延緩疾病進(jìn)展速度[12-13]。另外，嗎替麥考酚酯可誘導(dǎo)NO（一氧化氮）合成酶生成，對(duì)腎小球具有一定的保護(hù)作用。

TGF-β1具有調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、生長、凋亡的作用，血清TGF-β1高表達(dá)，也是導(dǎo)致IgA腎病患者病情加重的重要因素之一[14]。TNF-α是IgA腎病炎癥反應(yīng)發(fā)展中極為重要的一種炎癥介質(zhì)，會(huì)改變骨架以及腎小球系膜細(xì)胞形態(tài)，刺激黏附因子表達(dá)、系膜細(xì)胞增殖以及纖維細(xì)胞增生，同時(shí)參與了肉眼血尿、蛋白尿發(fā)生、發(fā)展中[15]。本研究示：治療6個(gè)月后試驗(yàn)組血清TGF-β1、TNF-α水平均明顯低于參照組（P<0.05）。提示低劑量潑尼松+嗎替麥考酚酯可有效抑制IgA腎病患者機(jī)體血清TGF-β1等因子高表達(dá)。分析如下：嗎替麥考酚酯是一種新型的免疫抑制劑，給藥之后經(jīng)酶降解，可生成麥考酚酸，在麥考酚酸的作用下，對(duì)次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶的生物活性及選擇性較高，可降低淋巴細(xì)胞增殖水平、抑制鳥嘌呤核苷酸，抑制B淋巴細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞生成，極大地減輕了IgA腎病患者機(jī)體炎癥反應(yīng)。

本研究顯示，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率（5.13%）明顯較參照組（25.64%）低（P<0.05）。提示嗎替麥考酚酯不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)于環(huán)磷酰胺更低。分析如下：以小劑量潑尼松給藥，可有效降低潑尼松不良反應(yīng)發(fā)生率，但環(huán)磷酰胺給藥后更容易出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，而嗎替麥考酚酯較少，故試驗(yàn)組治療期間不良反應(yīng)較少，耐受性更強(qiáng)，一旦出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，不必過于擔(dān)心，停藥后即可自行恢復(fù)。

綜上所述，IgA腎病患者給予低劑量潑尼松+嗎替麥考酚酯治療，可有效減輕腎臟纖維化及炎癥反應(yīng)，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，臨床應(yīng)用價(jià)值較高，值得作為IgA腎病理想、首選的治療方案。

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（收稿日期：2020-03-09） （本文編輯：郎序瑩）