腹腔內貝伐珠單抗聯合熱化療治療老年卵巢癌的效果及對患者血清TGF-β1、MIF表達的影響

陳曉明 郭莉媛

【摘要】 目的：探討腹腔內貝伐珠單抗聯合熱化療治療老年卵巢癌的效果及對患者血清轉化生長因子-β1（TGF-β1）、巨噬細胞移動抑制因子（MIF）表達的影響。方法：選取2015年1月-2017年1月本院收治的63例老年卵巢癌患者為研究對象。按照隨機數字表法將其分為對照組31例和觀察組32例。對照組給予腹腔內熱化療治療，觀察組給予腹腔內貝伐珠單抗聯合熱化療治療。比較兩組的臨床療效、血清TGF-β1、MIF水平，不良反應發(fā)生情況及生存率。結果：觀察組治療總有效率為78.13%，高于對照組的51.61%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后，兩組血清TGF-β1、MIF均下降。觀察組血清TGF-β1、MIF均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組化療不良反應及貝伐珠單抗不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。觀察組1、2年生存率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：腹腔內貝伐珠單抗聯合熱化療治療老年卵巢癌能夠提高腫瘤控制效果，降低血清TGF-β1、MIF水平，提高遠期生存率，且不會明顯增加不良反應。

【關鍵詞】 老年卵巢癌 貝伐珠單抗 熱化療 TGF-β1 MIF 生存率

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of intraperitoneal Bevacizumab combined with thermochemotherapy in the treatment of elderly ovarian cancer and its effect on the expression of transforming growth factor-β1 （TGF-β1） and macrophage mobile inhibitory factor （MIF）. Method： Sixty-three elderly patients with ovarian cancer admitted to our hospital from January 2015 to January 2017 were selected as research objects. According to the random number table method， they were divided into control group 31 cases and observation group 32 cases. The control group was treated with intraperitoneal thermochemotherapy， the observation group was treated with intraperitoneal Bevacizumab combined with thermochemotherapy. The clinical efficacy， serum TGF-β1， MIF levels， adverse reactions and survival rates of the two groups were compared. Result： The total effective rate was 78.13% in the observation group， it was higher than 51.61% in the control group， with statistically significant difference （P<0.05）. After treatment， serum TGF-β1 and MIF decreased in both groups. The serum TGF-β1 and MIF in the observation group were all lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Comparison of adverse reactions of chemotherapy and Bevacizumab between the two groups， the differences were not statistically significant （P>0.05）. The 1-year and 2-year survival rates in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Intraperitoneal Bevacizumab combined with thermochemotherapy in the treatment of elderly ovarian cancer can improve the tumor control effect， reduce serum TGF-β1， MIF levels， improve long-term survival rate， without significantly increasing adverse reactions.

[Key words] Elderly ovarian cancer Bevacizumab Thermochemotherapy TGF-β1 MIF Survival rate

First-authors address： Jiamusi City Cancer and Tuberculosis Hospital， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.21.008

卵巢癌是女性常見的惡性腫瘤，據報道美國2012年卵巢癌發(fā)病率占所有惡性腫瘤的3%左右，死亡率占6%左右[1]。老年卵巢癌指的是65歲以上的卵巢癌患者，隨著人口老齡化，老年卵巢癌患病率越來越高[2]。由于卵巢癌治療技術不斷發(fā)展，死亡率逐漸下降，但預后仍較差，復發(fā)率較高。腹腔內熱化療是治療卵巢癌的重要方法之一，既往研究顯示，腹腔內熱化療能夠提高卵巢癌根治效果，減少2年復發(fā)率，提高2年生存率[3-4]。新血管生成在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉移中起到重要的作用，轉化生長因子-β1（TGF-β1）有促進腫瘤生長、免疫抑制及促進血流血管形成的作用;巨噬細胞移動抑制因子（MIF）與巨噬細胞活性密切相關，同時參與了腫瘤生長及血管生成[5-6]。貝伐珠單抗屬于一種單克隆抗體，能夠通過抑制血管內皮生長因子結合相關受體，抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤的作用。本文探討腹腔內貝伐珠單抗聯合熱化療治療老年卵巢癌的效果及對患者血清TGF-β1、MIF的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月-2017年1月本院收治的63例老年卵巢癌患者為研究對象。納入標準：（1）經病理確診為卵巢癌;（2）年齡65～80歲;（3）預計生存期>3個月;（4）功能狀態(tài)評分≥2分。排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤;（2）心、肝、肺、腎等重要臟器功能不全;（3）老年癡呆、精神病史;（4）合并糖尿病、高血壓等內科疾病;（5）藥物過敏史;（6）近3個月發(fā)生急性心腦血管疾病者。按照隨機數字表法將其分為對照組31例和觀察組32例。患者均知情且簽署同意書，本研究經院內醫(yī)學倫理委員會同意。

1.2 方法 兩組均接受全身化療：紫杉醇注射液（生產廠家：華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20194027，規(guī)格：10 mL︰60 mg）135 mg/m2，第1天，靜脈滴注3 h;卡鉑（生產廠家：辰欣藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20059008，規(guī)格：100 mg）按濃度-時間曲線下面積（AUC）=5給藥，第1天，靜脈注射，3周1次。在此基礎上，對照組給予腹腔內熱化療治療：治療前靜脈注射托烷司瓊（生產廠家：北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20052460，規(guī)格：5 mL︰5 mg）5 mL預防嘔吐。B超下進行腹腔穿刺，置入單腔中心靜脈導管，連接腔內腫瘤熱循環(huán)灌注機，使用順鉑（生產廠家：南京制藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H20030675，規(guī)格：20 mL︰20 mg）40 mg/m2+0.9%生理鹽水1 500～3 000 mL灌注，溫度43～45 ℃。另于對側穿刺，放置軟管并連接機器循環(huán)導管出口。每次循環(huán)40 min以上，每15分鐘更換體位1次，使藥液均勻分布腹腔，72 h開放引流，排盡灌注液，每2周治療1次。觀察組給予腹腔內貝伐珠單抗聯合熱化療治療：熱化療治療步驟與對照組相同，灌注藥物后，加貝伐珠單抗[Roche Diagnostics GmbH，進口藥品注冊證號S20170036，規(guī)格：400 mg（16 mL）/瓶]300 mg+生理鹽水20 mL注入腹腔，肝素帽封管。治療6周后評估療效。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組的臨床療效，完全緩解：影像檢查顯示病灶完全消失;部分緩解：影像檢查顯示病灶體積縮小≥50%;穩(wěn)定：病灶體積縮小<50%或增加≤25%;進展：病灶體積增大>25%或出現新病灶?？傆行?完全緩解+部分緩解。（2）比較兩組治療前后血清TGF-β1、MIF水平，治療前和治療后分別采集靜脈血3 mL，4 000 r/min離心10 min，采用酶聯免疫吸附法測定TGF-β1水平（深圳晶美生物技術有限公司），采用Luminex液相芯片技術檢測MIF水平（廣州益善生物技術有限公司）。（3）比較兩組不良反應發(fā)生情況，包括化療不良反應和貝伐珠單抗不良反應發(fā)生情況?；煵涣挤磻何改c道反應、神經毒性、血液毒性、肝功異常。貝伐珠單抗不良反應：手足綜合征、高血壓、蛋白尿。（4）比較兩組生存率。包括0.5、1、2年生存率。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 25.0軟件對所得數據進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組年齡65～79歲，平均（72.47±5.39）歲;功能狀態(tài)評分0～2分，平均（1.35±0.48）分;病理類型：漿液性癌22例，黏液性癌6例，子宮內膜樣腺癌1例，透明細胞癌1例，低分化未分類腺癌1例;臨床分期：ⅡC期7例，Ⅲ期14例，Ⅳ期10例。觀察組年齡66～80歲，平均（73.21±5.65）歲;功能狀態(tài)評分0～2分，平均（1.41±0.43）分;病理類型：漿液性癌21例，黏液性癌8例，子宮內膜樣腺癌1例，透明細胞癌1例，低分化未分類腺癌1例;臨床分期：ⅡC期8例，Ⅲ期15例，Ⅳ期9例。兩組年齡、功能狀態(tài)評分、病理類型、臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為78.13%，高于對照組的51.61%，差異有統(tǒng)計學意義（字2=4.870，P=0.027），見表1。

2.3 兩組治療前后血清TGF-β1、MIF水平比較 治療前，兩組血清TGF-β1、MIF水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，兩組血清TGF-β1、MIF均下降，且觀察組血清TGF-β1、MIF均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組不良反應發(fā)生情況比較 兩組化療不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;觀察組貝伐珠單抗不良反應發(fā)生率為9.38%，雖高于對照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

2.5 兩組生存率比較 兩組0.5年生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;觀察組1、2年生存率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表4。

3 討論

卵巢癌發(fā)病隱匿，早期通常無明顯癥狀，確診時約60%以上的患者已發(fā)展為腫瘤晚期，預后較差，5年生存率為20%左右[7]。隨著醫(yī)學發(fā)展，惡性腫瘤治療手段多樣化，包括手術、放療、化療、熱化療、免疫療法等。卵巢癌對化療較敏感，即使存在轉移也可取得一定的效果，其中鉑類+紫杉醇是卵巢癌的一線化療方案。然而全身化療起效較慢，長期化療易造成腫瘤細胞耐藥，導致復發(fā)，影響預后[8-9]。

腹腔內熱化療能夠提高腹腔藥物濃度，是靜脈給藥藥物濃度的10～1 000倍[10]。卵巢癌主要通過腹腔內播散而轉移，腹腔內給藥能夠使游離在腹腔內的腫瘤細胞和微小病灶浸泡在高濃度化療藥液中，更好地清除腹腔內腫瘤細胞組織[11]。腹膜組織吸收化療藥物后，經毛細血管滲透至腫瘤病灶組織內，殺滅卵巢腫瘤細胞。貝伐珠單抗為一種重組人源化、人鼠嵌合抗血管內皮生長因子的單克隆抗體，具有抑制VEGF通路，阻滯血管形成，阻斷血管內皮細胞增殖和心血管形成，從而抑制腫瘤生長。此外，貝伐珠單抗還可降低HER-2/neu、p53基因表達強度，促進原癌基因與抑癌基因平衡，延緩腫瘤發(fā)展[12]。貝伐珠單抗聯合熱化療經腹腔給藥，可提高局部藥物濃度，還能減少藥物不良反應發(fā)生，提高治療的安全性，兩者聯合應用，能夠起到增效的作用。研究顯示，順鉑腹腔熱灌注化療腹腔液的順鉑峰值和藥時曲線下面積明顯增大，順鉑消除半衰期更長，其藥代動力學特點較常溫灌注和靜脈給藥更利于控制腫瘤播散及預防腫瘤復發(fā)[13]。本研究結果顯示，觀察組治療總有效率為78.13%，高于對照組的51.61%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），與文獻[14]報道相符。原因可能為腹腔內貝伐珠單抗抑制血管生成，阻斷腫瘤擴散，熱化療主要起到殺滅腫瘤細胞的作用，兩者合用協(xié)同增效，更好地控制腫瘤生長。

MIF在腫瘤的生長轉移中發(fā)揮重要作用，其能夠刺激腫瘤生長，促進腫瘤血管形成;此外，MIR與巨噬細胞的活性密切相關，在巨噬細胞的黏附、吞噬、殺滅腫瘤細胞中發(fā)揮重要作用。相關研究顯示，上皮性卵巢癌細胞漿中表達MIF，約42.9%的患者細胞核也表達MIF，且表達強度和腫瘤分期有關，而轉移癌組織中的MIF表達強度與原癌組織差異明顯，研究認為MIF與腫瘤的生長、轉移密切相關[15]。此外，研究顯示，MIF在健康人群中表達低微，很難檢出，而在卵巢癌患者中血清MIF表達水平異常增高[16]。許多腫瘤細胞能夠通過自分泌或旁分泌的形式增強和支持腫瘤的生存和發(fā)展，為癌細胞的生長增殖提供條件，TGF-β1可由癌細胞自分泌。研究證實，TGF-β1在卵巢癌患者血清及癌組織中表達上調，與腫瘤分期及淋巴結轉移有關，其參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展機制可能為TGF-β1通過抑制免疫系統(tǒng)，使卵巢癌細胞免疫逃逸，從而使癌細胞發(fā)生轉移[5];TGF-β1刺激血管內皮細胞增加表達，促進血管生成，從而促進腫瘤生長、擴散。本文結果顯示，治療后，兩組血清TGF-β1、MIF均下降。觀察組血清TGF-β1、MIF均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），與文獻[17]報道相符。其原因可能為，腹腔內貝伐珠單抗聯合熱化療發(fā)揮阻斷腫瘤血管生成的途徑，抑制腫瘤生長、擴散，增強殺滅腫瘤細胞的效果，減輕腫瘤負荷，從而使TGF-β1、MIF表達下調。從安全性考慮，兩組化療不良反應及貝伐珠單抗不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），與文獻[18]報道相符?？紤]是因為，腹腔內貝伐珠單抗聯合熱化療屬于局部給藥，最大限度地減少藥物所致的不良反應。同時，觀察組1、2年生存率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），與文獻[19]報道一致。其原因可能：腹腔內貝伐珠單抗聯合熱化療抑制腫瘤的生長，清除癌細胞，防止癌細胞擴散和轉移，控制病情，減小腫瘤造成的損害，促進機體功能改善，從而提高遠期生存率。

綜上所述，腹腔內貝伐珠單抗聯合熱化療治療老年卵巢癌能夠提高腫瘤控制效果，降低血清TGF-β1、MIF水平，提高遠期生存率，且不會明顯增加不良反應，值得推廣。

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（收稿日期：2019-11-25） （本文編輯：姬思雨）