兒童重癥腺病毒肺炎的表現(xiàn)特征及早期判斷指標(biāo)

陽池嬌 羅威耀 林業(yè)輝 陳進(jìn)喜

【摘要】 目的：探討兒童重癥腺病毒肺炎（SAP）的表現(xiàn)特征和判斷指標(biāo)。方法：回顧性分析124例SAP患兒的臨床資料，依據(jù)病情輕重分為普通組（n=52）和重癥組（n=72），比較兩組臨床資料，將兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素作ROC曲線，尋找SAP的早期判斷指標(biāo)。結(jié)果：重癥組住院時(shí)間、熱程、LDH、AST、累及肺葉≥2個(gè)、胸腔積液比例均明顯高于普通組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;重癥組年齡、ALB均明顯小于普通組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組外周血WBC、NE、CRP比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)ROC曲線下面積計(jì)算得出年齡、熱程、AST、LDH、ALB五個(gè)獨(dú)立相關(guān)因素可作為重癥腺病毒肺炎有價(jià)值的預(yù)測指標(biāo)，界值分別為年齡3.5歲、熱程6.5 d、LDH 560 U/L、AST 63.5 U/L、ALB 36.5 g/L。結(jié)論：SAP熱峰高，熱程長，酶學(xué)指標(biāo)高，肺部病灶廣泛，如不能早期識別，病死率較高。當(dāng)腺病毒肺炎患兒年齡≤3.5歲、持續(xù)高熱≥6.5 d、初診時(shí)LDH≥560 U/L、AST≥63.5 U/L、ALB≤36.5 g/L，應(yīng)注意SAP可能。

【關(guān)鍵詞】 兒童腺病毒肺炎 早期判斷 臨床特征

[Abstract] Objective： To investigate the clinical characteristics and predictive factors of severe adenovirus pneumonia （SAP） in children. Method： Retrospective analysis was executed on the clinical data of 124 children. The patients were divided into the common group （n=52） and the severe group （n=72） according to the severity of the disease. The clinical data of two groups were compared， ROC curve was made for the single factors with statistically significant difference between two groups， in order to seek the reference indexes of SAP. Result： Compared with the common group， the hospitalization time， fever duration， LDH， AST， the proportion of pleural effusion， and involved lobes more than 2 cases were higher in the severe group， while the age and ALB were lower， and these indicators had significantly statistical differences （P<0.05）. While there were no significant differences in WBC， the percentage of neutrophils （NE） and CRP between two groups （P>0.05）. In ROC curve analysis， the cut-off values for the age， fever duration， LDH， AST， ALB were set at 3.5 years old， 6.5 d， 560 U/L， 63.5 U/L and 36.5 g/L， respectively. Conclusion： SAP has high heat peak， long heat course， high enzyme index， extensive lung lesions and high fatality when cant be early identified. It may be SAP in some situations such as age ≤3.5 years old， lasting high fever for more than 6.5 d， LDH≥560 U/L， AST≥63.5 U/L， ALB≤36.5 g/L.

[Key words] Severe adenovirus pneumonia in children Early predictive factors Clinical characteristics

First-authors address： Foshan Women and Children Hospital， Foshan 528000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.21.004

人腺病毒（human adenovirus，HAdV）肺炎多發(fā)于6個(gè)月～5歲兒童，是嬰幼兒肺炎中最嚴(yán)重的類型之一，可呈散發(fā)或暴發(fā)流行[1-2]。重癥腺病毒肺炎（severe adenovirus pneumonia，SAP）常表現(xiàn)為持續(xù)的高熱不退，肺部影像學(xué)改變重，病情進(jìn)展快，病死率超過10%，存活者中14%～60%可遺留不同程度的后遺癥[3]，是目前造成嬰幼兒肺炎死亡和致殘的重要原因之一。因此探討判斷為重癥腺病毒肺炎的量化指標(biāo)對早期規(guī)范治療、減少后遺癥、改善預(yù)后均非常重要。此次研究通過回顧性分析2019年4-7月本院收治的腺病毒肺炎患兒的臨床資料，總結(jié)重癥腺病毒肺炎的臨床特點(diǎn)及早期判斷指標(biāo)，為早期判斷提供臨床依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年4-7月佛山市婦幼保健院兒科住院的124例腺病毒肺炎患兒的臨床資料。所有患兒入院時(shí)均處于急性期。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2002年英國胸科學(xué)會提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①體溫>38.5 ℃，全身中毒癥狀重，或有超高熱;②呼吸極度困難，發(fā)紺明顯，肺部啰音密集或有肺實(shí)變體征，胸部X線片示片狀陰影;③有心力衰竭、呼吸衰竭、中毒性腦病、微循環(huán)障礙、休克任一項(xiàng);④合并膿胸、膿氣胸和/或敗血癥、中毒性腸麻痹;⑤多器官功能障礙。其中①、②為必備條件，同時(shí)具備③～⑤中任一項(xiàng)即可診斷為重癥肺炎。（2）腺病毒感染證據(jù)：入院后均通過直接呼吸道免疫熒光技術(shù)測定腺病毒抗原陽性和/或采用間接免疫熒光法測定血清AdV-IgM陽性，部分病例采用病原宏基因測序確診為腺病毒感染并進(jìn)一步確認(rèn)分型。（3）1個(gè)月<年齡≤14歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天性或繼發(fā)性免疫抑制或缺陷（HIV感染，化療，長期應(yīng)用激素，新生兒期入院，肺炎恢復(fù)期入院）;（2）院內(nèi)感染腺病毒者（即入院3 d后發(fā)病）;（3）混合感染（入院7 d內(nèi)發(fā)現(xiàn)血、尿、痰細(xì)菌培養(yǎng)或病毒檢測陽性）;（4）重大基礎(chǔ)性疾?。韧贾夤芟?、反復(fù)呼吸道感染、支氣管肺發(fā)育不全、慢性肺疾病、腎臟或肝臟疾病、心血管疾病及結(jié)締組織疾病等）;（5）其他：病歷資料不全、異物吸入等。依據(jù)病情輕重將其分為普通組（n=52）和重癥組（n=72）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 分析兩組患兒臨床資料，（1）一般資料：年齡、性別、發(fā)熱、咳嗽情況，熱程、熱峰、住院時(shí)間;（2）實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)表現(xiàn)：入院24 h內(nèi)的血常規(guī)[白細(xì)胞（WBC）、中性粒細(xì)胞百分比（NE）]、C反應(yīng)蛋白（CRP），熱程5～7 d時(shí)乳酸脫氫酶（LHD）、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、白蛋白（ALB），病原宏基因測序結(jié)果，影像學(xué)提示的受累肺葉部位;（3）治療情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（x±s）表示，并進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)將兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素，以病情輕重作為分組金標(biāo)準(zhǔn)分類做受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，用ROC曲線下面積（area under curve，AUC）反映診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性，AUC取值范圍為0.5～1，AUC=0.5表示完全無價(jià)值的診斷，0.5

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共有病例124例，普通組52例，重癥組72例，5歲以下患兒116例，占比93.5%。兩組年齡比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。普通組52例全部治愈出院，重癥組治愈67例，死亡5例（包括轉(zhuǎn)院后死亡3例）。

2.2 臨床特點(diǎn)

2.2.1 發(fā)熱情況 124例患兒均有不同程度的發(fā)熱，兩組熱程比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組熱峰、熱峰≥40 ℃例數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且重癥組76.4%（55/72）的患兒呈超高熱，見表1。

2.2.2 癥狀 咳嗽的程度和頻度難以量化，并且判斷的主觀因素較大，未納入分析。

2.3 輔助檢查

2.3.1 WBC、NE、CRP 重癥組WBC、CRP均較普通組低，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;重癥組NE較普通組高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3.2 LDH、AST、ALB 重癥組熱程5～7 d時(shí)LDH、AST均較普通組明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;重癥組熱程5～7 d時(shí)ALB較普通組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 病原宏基因測序結(jié)果 44例患兒行病原宏基因測序，其中普通組5例，重癥組39例，病原宏基因測序結(jié)果顯示41例為人腺病毒7型（普通組3例，重癥組38例）;重癥組1例同時(shí)感染人腺病毒4型及7型，普通組1例為人腺病毒55型，1例為人腺病毒40型。

2.5 影像學(xué)表現(xiàn) 兩組患兒均可見大片狀高密度影，以左下肺、右上肺為主，重癥組7例患兒接近“白肺”改變。另外重癥組患兒并胸腔積液、累及肺葉≥2個(gè)的比例均高于普通組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.6 重癥腺病毒肺炎各獨(dú)立相關(guān)因素的臨界值 將兩組年齡、熱程、LDH、AST、ALB五個(gè)獨(dú)立相關(guān)因素作為診斷界點(diǎn)，以病情輕重作為分組金標(biāo)準(zhǔn)分類做ROC曲線，五個(gè)因素的AUC值提示有一定的診斷價(jià)值，取各指標(biāo)ROC曲線中最靠近左上角的一點(diǎn)，其靈敏度和特異度之和最大，作為預(yù)測的臨界值：當(dāng)年齡≤3.5歲，熱程≥6.5 d，LDH≥560 U/L，AST≥63.5 U/L，ALB≤36.5 g/L時(shí)，提示可能為重癥腺病毒肺炎，見表3。

3 討論

腺病毒是一群分布十分廣泛的DNA病毒，不同國家、地區(qū)腺病毒檢出率有差異[5-6]。最近我國12家兒童醫(yī)院多中心報(bào)告社區(qū)獲得性肺炎患兒鼻咽抽吸物或咽拭子腺病毒陽性率為5.7%，其中北方地區(qū)及南方地區(qū)的HAdV檢出率分別為6.6%和5.1%[7]。腺病毒肺炎是世界范圍內(nèi)小于5歲兒童死亡最高的病毒性肺炎，死亡率曾高達(dá)33%[8]。隨著科學(xué)技術(shù)發(fā)展，對兒童腺病毒肺炎早期診斷和適當(dāng)?shù)呐R床管理能夠有效降低病死率，但近期研究報(bào)道，PICU中重癥中重癥腺病毒肺炎的病死率仍然高達(dá)15.6%[9]。該研究表明重癥腺病毒肺炎的救治難度仍大，對患兒早期診斷和規(guī)范治療是降低病死率、減少并發(fā)癥和改善預(yù)后的最關(guān)鍵因素。為此尋找簡單可行，而特異性較強(qiáng)且又敏感的早期預(yù)測指標(biāo)來識別重癥腺病毒肺炎顯得非常重要。

年齡小是重癥腺病毒肺炎患兒預(yù)后差的影響因素之一[10]。本組病例中重癥組的平均發(fā)病年齡為1.8歲，明顯小于普通組，與文獻(xiàn)[11-12]報(bào)道一致，推斷其原因，可能是幼齡兒童腺病毒特異性抗體缺乏進(jìn)而影響其對腺病毒的抵抗力。本研究發(fā)現(xiàn)重癥組均呈高熱或超高熱，且發(fā)熱時(shí)間較普通組明顯延長，熱程與機(jī)體炎癥是否得到有效控制有關(guān)。

重癥腺病毒肺炎肺部影像學(xué)進(jìn)展快，文獻(xiàn)[13]報(bào)道重癥腺病毒肺炎患兒肺氣腫、單側(cè)肺實(shí)變分布、肺段及大葉實(shí)質(zhì)浸潤及胸腔積液均較普通組嚴(yán)重，本研究支持該結(jié)論。本研究中，重癥組累及肺葉≥2個(gè)的患兒比例較普通組明顯升高，胸腔積液的比例亦明顯升高，同時(shí)9例患兒出現(xiàn)近似“白肺”改變，預(yù)后差。

LDH、AST、ALB為臨床檢測中常用指標(biāo)。重癥腺病毒肺炎酶學(xué)指標(biāo)（LDH、AST）明顯升高。LDH是一種廣泛存在于多種臟器中的一種胞質(zhì)酶，其水平可反映組織損傷、裂解的程度，在重癥感染時(shí)可明顯升高。AST主要分布在肝臟、心肌等組織。在肝細(xì)胞中AST主要存在于線粒體內(nèi)，當(dāng)肝細(xì)胞膜通透性增加時(shí)，可導(dǎo)致AST在血清中濃度升高。文獻(xiàn)[14-15]發(fā)現(xiàn)腺病毒感染后LDH和AST水平明顯升高，而且認(rèn)為與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[16]。國內(nèi)外學(xué)者報(bào)道LDH水平的升高常伴隨AST水平升高及白蛋白水平降低[17-18]，提示合并肝損傷可能，因此推測肺肝損傷可能是嚴(yán)重腺病毒感染的關(guān)鍵所在。本研究中，也發(fā)現(xiàn)重癥組熱程5 d后LDH、AST水平均較普通組明顯升高，ALB較普通組顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

在本組研究中，44例患兒行病原宏基因檢測，其中普通組3例為腺病毒7型，1例為人腺病毒55型，1例為人腺病毒40型;重癥組38例為人腺病毒7型，1例同時(shí)感染感染人腺病毒7型和4型。該患兒為重癥肺炎，LDH 2 908 U/L，AST 282 U/L，ALB 27 g/L，肺CT可見雙肺大片實(shí)變，發(fā)熱32 d，住院90余天，肺炎才吸收好轉(zhuǎn)。因此LDH、熱程、ALB、AST、累及肺葉≥2個(gè)均與重癥腺病毒肺炎密切相關(guān)，可作為重癥肺炎的判斷指標(biāo)。文獻(xiàn)[19-20]報(bào)道腺病毒3型及7型最容易出現(xiàn)重癥，因本研究只有44例患兒行病原宏基因檢測，且行血清型別的檢測需要更高檢測技術(shù)，費(fèi)用貴，不易推行，故本研究未將病原血清型別納入可行的判斷指標(biāo)中。

本研究將兩組存在明顯差異指標(biāo)的獨(dú)立相關(guān)因素作為診斷界點(diǎn)，以病情輕重作為分組金標(biāo)準(zhǔn)分類做ROC曲線，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)腺病毒肺炎患兒年齡≤3.5歲、高熱持續(xù)≥6.5 d、初診時(shí)LDH≥560 U/L、AST≥63.5 U/L、ALB≤36.5 g/L，提示可能為重癥腺病毒肺炎，這為在臨床中早期識別重癥腺病毒肺炎提供了一定的幫助。但是用ROC曲線所得的各獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素的臨界值來預(yù)測腺病毒肺炎病情輕重可能存在一定局限性，還需要積累更多的臨床數(shù)據(jù)并且在臨床工作中進(jìn)一步開展多中心、前瞻性、大樣本研究來驗(yàn)證。

重癥腺病毒肺炎熱峰高，熱程長，酶學(xué)指標(biāo)高，肺部病灶廣泛，病死率較高，需引起臨床醫(yī)師的高度重視。在臨床中，可以結(jié)合相關(guān)指標(biāo)，如年齡、熱程、LDH、AST、ALB等來判斷腺病毒肺炎的病情輕重，以期早期識別、規(guī)范處理，改善預(yù)后。同時(shí)需要注意，由于絕大多數(shù)腺病毒肺炎5～7 d以后病情惡化進(jìn)展，出現(xiàn)典型的重癥腺病毒肺炎表現(xiàn)，使用筆者提出的重癥腺病毒肺炎的判斷指標(biāo)進(jìn)行評價(jià)，應(yīng)在病程至少5 d以后而非病初時(shí)。由于腺病毒肺炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可進(jìn)一步在細(xì)胞免疫及炎癥因子水平探討重癥腺病毒肺炎的早期預(yù)測指標(biāo)。

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（收稿日期：2019-11-26） （本文編輯：程旭然）