無癥狀腦梗死與認(rèn)知功能障礙臨床診療進(jìn)展

楊升 普曉慧 艾青龍

【摘要】 中老年人群中無癥狀腦梗死（silent brain infarction，SBI）檢出率越來越高，SBI可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。本文通過系統(tǒng)回顧國內(nèi)外有關(guān)SBI和認(rèn)知功能障礙關(guān)系的相關(guān)文獻(xiàn)，分別從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、評估、診斷、治療方面對國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行分析整理，最終得出SBI中認(rèn)知障礙的發(fā)生率約50%，其發(fā)病機(jī)制與腦血流量、病灶部位、數(shù)量及是否合并危險(xiǎn)因素等相關(guān)，評估主要采用簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）和中文版蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）表相結(jié)合，治療方面缺乏針對性研究，主要參考血管性認(rèn)知功能障礙進(jìn)行?？偟膩碚f，SBI所致認(rèn)知功能障礙研究較少，尤其缺乏較高質(zhì)量研究。

【關(guān)鍵詞】 無癥狀腦梗死 認(rèn)知功能障礙 臨床進(jìn)展

[Abstract] The detection rate of silent brain infarction （SBI） is increasing in middle-aged and elderly people. SBI can lead to cognitive impairment. This paper reviewed the related literatures about the relationship between SBI and cognitive impairment at home and abroad， and analysed the literatures from epidemiology， pathogenesis， evaluation， diagnosis and treatment. It was concluded that the incidence of cognitive impairment in SBI was about 50%， and its pathogenesis was related to cerebral blood flow， lesion location， number and whether or not. Combined with risk factors， the assessment was mainly based on the mini-mental state examination （MMSE） and the Chinese version of the Montreal cognitive assessment （MoCA） table. There was a lack of targeted research in the treatment， mainly referring to vascular cognitive impairment. Generally speaking， the cognitive impairment caused by SBI is studied few， especially the lack of high-quality research.

[Key words] Silent brain infarction Cognitive impairment Clinical progress

First-authors address： The Sixth Peoples Hospital Affiliated to Kunming Medical University （Yuxi Peoples Hospital）， Yuxi 653100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.21.042

無癥狀腦梗死（silent brain infarction，SBI），又稱靜止性腦梗死或隱匿性腦梗死，是指患者沒有明確的腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的既往病史，但在頭顱CT或MRI檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)有與腦血管分布一致的腦梗死灶或腦軟化灶，而臨床上沒有與病灶相關(guān)的神經(jīng)功能缺損的癥狀和體征[1];這類CT或MRI梗死灶的直徑≥3 mm，CT表現(xiàn)為低密度影，MRI/T2WI和FLAIR上呈高信號，T1WI上為低信號[2]。認(rèn)知功能涉及記憶、注意、語言、執(zhí)行、推理、計(jì)算和定向力等多種區(qū)域;認(rèn)知障礙指上述區(qū)域中的一項(xiàng)或多項(xiàng)功能受損，它可以不同程度影響患者的社會功能和生活質(zhì)量，嚴(yán)重時(shí)甚至致患者死亡[3]。SBI中認(rèn)知障礙發(fā)病率如何，發(fā)病機(jī)制是什么，怎樣診斷及評估，以及如何治療，目前最新研究有哪些，下面將一一敘述。

1 SBI認(rèn)知功能障礙的流行病學(xué)

國內(nèi)研究情況：徐磊等[4]通過蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）發(fā)現(xiàn)SBI認(rèn)知障礙的發(fā)生率為59.18%;保玉蓮等[5]通過對200例患者（無癥狀性腦梗死組92例、非無癥狀性腦梗死組108例）采用MoCA量表評估，結(jié)果顯示無癥狀性腦梗死組認(rèn)知功能障礙發(fā)生率（89.13%）明顯高于非無癥狀性腦梗死組（49.07%）。總的來說，國內(nèi)研究顯示無癥狀腦梗死認(rèn)知障礙的發(fā)生率約為50%，但國內(nèi)研究設(shè)計(jì)實(shí)施等存在一定缺陷，需要高質(zhì)量研究進(jìn)一步證實(shí)。國外研究情況：與沒有腦梗死的人相比，無癥狀腦梗死的個體在所有領(lǐng)域的認(rèn)知能力下降更為明顯[6]。從國內(nèi)外研究情況可看出無癥狀腦梗死患者易患認(rèn)知功能障礙，臨床需給予足夠重視。

2 SBI認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制

2.1 危險(xiǎn)因素 高血壓、頸動脈狹窄、慢性腎病和代謝綜合征均顯示與SBI密切相關(guān);心力衰竭、冠狀動脈疾病、高同型半胱氨酸血癥和阻塞性睡眠呼吸暫停也可能具有重要意義;然而，SBI與種族、性別、吸煙或飲酒、肥胖、房顫、血脂異常和糖尿病之間的關(guān)系尚不清楚[7]。一項(xiàng)通過分析納入18項(xiàng)研究共5 088名參與者（包括1 987名腦小血管病患者和3 101名對照）的meta分析表明，與對照組相比，腦小血管病組同型半胱氨酸水平顯著升高，亞組分析顯示，白質(zhì)病變組的同型半胱氨酸水平顯著高于對照組，其次是無癥狀性腦梗死和腔隙性腦梗死[8]。中重度睡眠呼吸暫停與SBI呈正相關(guān)，可能參與SBI的發(fā)病[9]。SBI是心臟手術(shù)后常見的并發(fā)癥，尤其是累及主動脈瓣的并發(fā)癥[10]。

2.2 腦血流量 腦組織代謝非常旺盛，主要依賴葡萄糖的有氧代謝，神經(jīng)元正常代謝需要足夠的氧氣與葡萄糖;且腦細(xì)胞能量存儲極少，對缺血及缺氧非常敏感。腦長期缺氧缺血可導(dǎo)致腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷，這是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的病理基礎(chǔ)，細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激及分子相互作用可致穩(wěn)態(tài)失衡都是血管性認(rèn)知功能障礙（vascular cognitive impairment，VCI）發(fā)生的重要機(jī)制[11]。

2.3 梗死部位 發(fā)生雙側(cè)大腦半球病灶比單側(cè)、左側(cè)大腦半球病灶比右側(cè)患者更易發(fā)生認(rèn)知功能損害[12]。丘腦部位的腦梗死與認(rèn)知功能障礙發(fā)生的關(guān)聯(lián)性最大[13]。

3 SBI認(rèn)知功能障礙的評估

簡易精神狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）是目前應(yīng)用最廣泛的認(rèn)知篩障礙篩查量表，內(nèi)容包括記憶力、注意力、定向力、語言能力、計(jì)算力和視空間能力[14]。MMSE具有方法簡單，時(shí)間短，評定人員只需短期訓(xùn)練便可操作等優(yōu)點(diǎn);但其存在易受教育程度影響，對輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）不敏感，時(shí)間、地點(diǎn)、定向占比高，視空間測試過于簡單，延遲回憶項(xiàng)目難道低等缺點(diǎn)。盡管有其局限性，MMSE仍然是最常用的，并且在大多數(shù)驗(yàn)證研究中亦被用作參考標(biāo)準(zhǔn)[15]。

MoCA覆蓋執(zhí)行功能、注意力、視空間結(jié)構(gòu)技能、語言、計(jì)算力、記憶、抽象思維和定向力等認(rèn)知域，旨在篩查MCI患者[14]。MoCA對MCI敏感性較高，它覆蓋更廣泛、全面的認(rèn)知域，更合理的分值分配，執(zhí)行功能、視空間的分值也提高，對患者記憶力實(shí)際情況較MMSE更加能反映;但其存在耗時(shí)長，與受教育程度高低有正相關(guān)關(guān)系，對癡呆的病因診斷方面作用有限等不足。

此外，還有Va DAS-cog、NINDS/CSN 3套評估草案等。目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對認(rèn)知主訴的就診者，選擇MMSE和MoCA量表組合或類似的篩查量表組合進(jìn)行初步篩查;篩查陽性者針對不同的認(rèn)知域選擇標(biāo)準(zhǔn)化測驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評估[14]。

4 SBI認(rèn)知功能障礙的診斷

目前其診斷主要參考中華醫(yī)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)分會老年神經(jīng)病學(xué)組發(fā)布的《腦小血管病相關(guān)認(rèn)知功能障礙中國診療指南2019》[16]。具體需滿足以下要素：首先需證實(shí)有認(rèn)知功能障礙;證實(shí)存在SBI;確定SBI是引起認(rèn)知功能障礙的主要因素。SBI及確定SBI為引起認(rèn)知功能障礙的主要因素，主要依賴MRI檢查。此外，MCI患者腦電改變具有相對的特異性，其對早期識別輕度認(rèn)知功能障礙患者具有一定的參考價(jià)值[17]。故對SBI所致的VCI患者可行上述檢查，以便早期診斷、早期治療，提高療效及預(yù)后。

5 SBI認(rèn)知功能障礙的治療

目前特異性針對SBI所致認(rèn)知功能障礙治療的研究較少，治療主要參考VCI。

5.1 飲食 地中海飲食對年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降和阿爾茨海默病有益[18]。在輕度認(rèn)知損害時(shí)補(bǔ)充藍(lán)莓可增強(qiáng)神經(jīng)活化，對神經(jīng)認(rèn)知能力有利[19];口服扇貝來源的純化縮醛磷脂可改善輕度認(rèn)知功能障礙的認(rèn)知功能[20];一項(xiàng)對33名患有認(rèn)知功能障礙患者服用綠茶1年后MMSE-J評分的變化與安慰劑組相比無顯著差異，然而氧化應(yīng)激標(biāo)志物丙二醛修飾的低密度脂蛋白水平在綠茶組中顯著降低，該項(xiàng)研究結(jié)果表明，12個月的綠茶攝入對MMSE-J評定的認(rèn)知功能無顯著影響，但可預(yù)防老年人群氧化應(yīng)激的增加，需要進(jìn)一步的長期對照研究來闡明這些影響[21]。

5.2 運(yùn)動 體能認(rèn)知訓(xùn)練改善了MCI患者的認(rèn)知狀況和腦健康相關(guān)指標(biāo)[22]。有氧運(yùn)動可改善VCI患者的認(rèn)知功能[23];但另一項(xiàng)研究指出有氧運(yùn)動訓(xùn)練顯著提高了女性認(rèn)知功能而非男性，僅導(dǎo)致男性功能性健身能力的顯著提高[24]。

5.3 控制危險(xiǎn)因素 控制危險(xiǎn)因素是防止SBI發(fā)生及防止SBI患者進(jìn)展為癥狀性腦梗死以及發(fā)生認(rèn)知功能障礙的重要預(yù)防措施[1]。

5.4 藥物治療

5.4.1 膽堿酯酶抑制劑 多奈哌齊（Donepezil）：VCI病患使用多奈哌齊治療有助于提高其認(rèn)知能力，提高生活質(zhì)量[25]。鹽酸多奈哌齊片聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒治療可顯著改善腦小血管病所致VCI患者認(rèn)知功能，降低hs-CRP和Hcy表達(dá)水平，改善腦血流灌注和神經(jīng)電生理功能，提高臨床療效，有助于提高患者生活質(zhì)量[26]。卡巴拉?。╮ivastigmine）：卡巴拉汀可能在總體認(rèn)知功能、執(zhí)行功能、注意力、精神行為癥狀等方面對血管性認(rèn)知障礙有一定的療效，雖有惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，但可耐受，且其透皮貼劑可提高患者的依從性[27]。

5.4.2 非競爭性N甲基D天冬氨酸受體拮抗劑 美金剛（Memantine）：Ilhan等[28]通過將30名健康對照者和45名確診為失憶性輕度認(rèn)知障礙（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）的患者分為3組。第一組包括檢查后服用單一美金剛胺劑量的患者（n=25），第二組包括檢查后未接受美金剛胺治療的患者（n=20），第三組為年齡相匹配的健康志愿者（n=30），進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測試，在基線和12周、24周和48周檢查美金剛的反應(yīng)。結(jié)果顯示接受美金剛胺治療的aMCI患者與未接受治療的患者相比，語義記憶得到改善。一項(xiàng)納入12個RCT的Meta分析顯示：多奈哌齊和利伐他明在降低輕度精神狀態(tài)檢查分?jǐn)?shù)方面明顯優(yōu)于安慰劑;多奈哌齊、加蘭他敏、美金剛在阿爾茨海默病評估量表認(rèn)知評分上顯示出優(yōu)于安慰劑的優(yōu)勢;美金剛比安慰劑更能改善整體狀況;且安全性結(jié)果顯示沒有藥物顯示出嚴(yán)重不良事件、死亡率、腦血管意外或腹瀉的顯著風(fēng)險(xiǎn);多奈哌齊、加蘭他敏、美金剛對認(rèn)知功能障礙有顯著的療效。美金剛在全球范圍內(nèi)具有顯著的療效[29]。

5.4.3 丁苯酞（DL-3-n-Butylphthalide，商品名：恩必普） 國內(nèi)一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)中，通過對50～70歲診斷為皮質(zhì)下VCI且無癡呆癥的281名患者隨機(jī)分為口服丁苯酞200 mg，每日3次和相同外觀的安慰劑兩組，通過治療24周后結(jié)果示丁苯酞治療對改善無癡呆的皮質(zhì)下VCI患者的認(rèn)知和整體功能是有效的[30]。

5.4.4 他汀類藥物 對腦小血管病并認(rèn)知功能損傷患者，阿托伐他汀能有效降低患者血脂指標(biāo)，減輕認(rèn)知功能的損傷，提高患者日常生活能力[31]。低劑量（10 mg）的阿托伐他汀即可改善患者的認(rèn)知功能障礙相關(guān)癥狀，不需加大藥物劑量[32]。

5.4.5 抗血小板藥物 阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的抗血小板聚集治療對無癥狀腦梗死患者生活能力及認(rèn)知功能有顯著的改善作用[33]。

5.4.6 其他藥物 尼莫地平、胞磷膽堿等，均缺乏證據(jù)。

5.5 電刺激 經(jīng)顱直流電刺激組在刺激3周后觀察到參與者的主觀記憶滿意度和記憶策略的改善，提示MCI的神經(jīng)生理干預(yù)可改善MCI患者的糖代謝和瞬時(shí)記憶功能[34]。

5.6 中醫(yī)治療

5.6.1 針灸 五行針刺可改善MCI患者的認(rèn)知功能及日常生活能力[35];采用頭穴叢刺聯(lián)合認(rèn)知功能訓(xùn)練治療VCI患者，可積極改善其MMSE評分、認(rèn)知功能及生活質(zhì)量[36]。但以上研究存在樣本小、觀察時(shí)間短等特點(diǎn)，循證依據(jù)不足。

5.6.2 中藥 中藥或中成藥在我國被廣泛用于認(rèn)知障礙患者中，但缺乏較高質(zhì)量研究。

5.7 其他 高壓氧、作業(yè)療法、虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)等，目前證據(jù)均不足。

6 展望

無癥狀腦梗死發(fā)病率較高，國內(nèi)外研究均提示SBI所致血管性認(rèn)知功能障礙發(fā)生率同樣較高;慢性腎臟病、高血壓、心功能不全、代謝綜合征、頸動脈狹窄、冠狀動脈疾病、高Hcy和睡眠呼吸暫停等都是SBI的高危因素;SBI導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙主要與腦血流量減少、病灶發(fā)生部位有關(guān);評估主要采用MMSE與MoCA量表相結(jié)合的方式進(jìn)行;診斷可參考《腦小血管病相關(guān)認(rèn)知功能障礙中國診療指南2019》《中國血管性認(rèn)知障礙診療指導(dǎo)規(guī)范2016》及《中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南2018》;治療采用包括飲食、有氧運(yùn)動、控制危險(xiǎn)因素、藥物、針灸、電刺激和高壓氧等綜合，也可參考上述指南。

針對SBI所致認(rèn)知障礙國內(nèi)外均缺乏高質(zhì)量研究，期待后期能開展更多大型多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，為臨床診療提供更多的證據(jù)。

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（收稿日期：2019-12-02） （本文編輯：程旭然）