鹽酸甲氧氯普胺直腸給藥膠漿劑的制備及含量測(cè)定

金偉華，于波濤*，張 明，蒲志強(qiáng)，李 雪

(1.西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥劑科，成都 610083；2.西南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，四川瀘州 646000)

鹽酸甲氧氯普胺為多巴胺受體2(D2)拮抗劑，可直接拮抗胃腸道的D2受體而起到促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)的作用，是臨床上用于治療各種惡心、嘔吐、消化不良、食欲不振等癥狀的藥物。其可作用于延髓催吐化學(xué)感受區(qū)(CTZ)中多巴胺受體而提高CTZ的閾值，具有強(qiáng)大的中樞性鎮(zhèn)吐作用[1]。此外，鹽酸甲氧氯普胺還可用于術(shù)后鎮(zhèn)痛和減少并發(fā)癥、偏頭痛、腎絞痛等。鹽酸甲氧氯普胺的常用劑型有片劑、膠囊劑、注射劑等。膠漿劑為水溶性高分子物質(zhì)在水中分散而成的制劑，制劑成品可采用特殊軟管包裝，臨床應(yīng)用方便快捷。本研究通過(guò)改變劑型，制備鹽酸甲氧氯普胺膠漿劑，該劑型通過(guò)直腸給藥，可以避免肝臟首過(guò)效應(yīng)和減少胃腸道刺激，特別對(duì)于嘔吐嚴(yán)重不便口服的患者具有重要意義。

1 儀器和試藥

1.1 儀器 AL204電子天平[梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司]；PHS-3C精密pH計(jì)(上?？祪x儀器有限公司)；1200型高效液相色譜儀(美國(guó)安捷倫公司)；DU730紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司)。

1.2 試藥 鹽酸甲氧氯普胺對(duì)照品(批號(hào)100832-200601，中國(guó)食品藥品檢定研究院)；鹽酸甲氧氯普胺原料藥(批號(hào)S70863，上海源葉生物科技有限公司)；羧甲基纖維素鈉(CMC-Na，批號(hào)2017051601，成都市科隆化學(xué)品有限公司)；甘油(批號(hào)20870101，廣東恒建制藥有限公司)；磷酸(批號(hào)2016111801)、三乙胺(批號(hào)2014050403)、鹽酸(批號(hào)2015070101，成都市科龍化工試劑廠)；羥苯乙酯(批號(hào)20150406，臺(tái)山市新寧制藥有限公司)；；95%乙醇(批號(hào)180818030503，安徽省宿州市皖神面制品有限公司)；鹽酸甲氧氯普胺膠漿劑(批號(hào)190412、190413、190414，西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥劑科自制)；乙腈為色譜純，水為超純水，其余試劑均為分析純。

2 方法和結(jié)果

2.1 膠漿劑的制備

2.1.1 空白膠漿的制備 稱取羥苯乙酯5 g，溶于適量95%乙醇中，超聲使其完全溶解，加甘油50 ml，混勻，再加95%乙醇至100 ml，混勻，即得5%羥苯乙酯醇溶液?？瞻啄z漿處方如下：CMC-Na 7.5 g、甘油300 ml、5%羥苯乙酯醇溶液20 ml、純化水適量，制成1000 ml。

制法：稱取CMC-Na 7.5 g，加入5%羥苯乙酯醇溶液20 ml，再加入150 ml甘油，攪拌均勻，形成透明混懸液(A液)，再將150 ml甘油加入到500 ml熱水中(40 ℃)，攪拌混勻(B液)；然后在不斷攪拌下緩慢地把A液加入B液中，攪拌混勻，最后加入純化水至1000 ml，超聲脫氣，即得。

2.1.2 鹽酸甲氧氯普胺膠漿劑的制備 鹽酸甲氧氯普胺膠漿劑處方如下：鹽酸甲氧氯普胺2.5 g、0.1 mol/L HCl溶液100 ml、CMC-Na 7.5 g、甘油300 ml、5%羥苯乙酯醇溶液20 ml、純化水適量，制成1000 ml。

制法：稱取鹽酸甲氧氯普胺2.5 g，用0.1 mol/L鹽酸溶液溶解，定容至100 ml，備用；稱取CMC-Na 7.5 g，加入5%羥苯乙酯醇溶液20 ml，再加入150 ml甘油，攪拌均勻，形成透明狀混懸液(A液)，再將150 ml甘油加入到500 ml熱水中(40 ℃)，攪拌混勻(B液)；然后在不斷攪拌下緩慢地把A液加入B液中，再加入鹽酸甲氧氯普胺鹽酸溶液，最后加入純化水至1000 ml，攪拌均勻，超聲脫氣，即得。

2.2 含量測(cè)定[2-6]

2.2.1 色譜條件 YMC-Triart C18柱(250 mm×4.6 mm，5 μm)，柱溫30 ℃，流動(dòng)相：0.02 mol/L磷酸溶液(用三乙胺調(diào)節(jié)pH至4.0)-乙腈(81∶19)，檢測(cè)波長(zhǎng)275 nm，進(jìn)樣量10 μl。

2.2.2 溶液的制備 (1)對(duì)照品溶液 取鹽酸甲氧氯普胺對(duì)照品，精密稱定，加入0.1 mol/L的鹽酸溶液5 ml溶解，置于10 ml容量瓶中，再用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，制成濃度為156 μg/ml的對(duì)照品溶液。(2)供試品溶液 精密量取鹽酸甲氧氯普胺膠漿2 ml，置于25 ml容量瓶中，再用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。(3)陰性對(duì)照溶液 取空白膠漿，按照供試品溶液制備方法制備陰性對(duì)照溶液。

2.2.3 系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn) 按2.2.1項(xiàng)下色譜條件，分別精密吸取對(duì)照品溶液、供試品溶液、陰性對(duì)照溶液各10 μl，進(jìn)樣，記錄色譜圖，結(jié)果見(jiàn)圖1。供試品溶液與對(duì)照品溶液色譜圖中在相同保留時(shí)間處有吸收峰，陰性無(wú)干擾，表明專屬性良好。

圖1 鹽酸甲氧氯普胺膠漿的HPLC譜圖A：對(duì)照品溶液；B：供試品溶液；C：陰性對(duì)照溶液；1：鹽酸甲氧氯普胺

2.2.4 線性關(guān)系考察 取濃度為156 μg/ml的對(duì)照品溶液，再分別稀釋成濃度為124.8、93.6、62.4、31.2 μg/ml的系列對(duì)照品溶液，按2.2.1項(xiàng)下色譜條件依次進(jìn)樣10 μl，記錄峰面積，以進(jìn)樣濃度為橫坐標(biāo)(x)，以峰面積為縱坐標(biāo)(y)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得回歸方程y=24.033x+222.28，r=0.999 5，結(jié)果表明，進(jìn)樣濃度在31.2～156 μg/ml范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系。

2.2.5 精密度實(shí)驗(yàn) 精密吸取同一對(duì)照品溶液10 μl，連續(xù)進(jìn)樣6次，記錄峰面積，結(jié)果峰面積的RSD為1.66%(n=6)，表明儀器的精密度良好。

2.2.6 重復(fù)性實(shí)驗(yàn) 精密吸取同一供試品溶液(批號(hào)190412)10 μl，連續(xù)進(jìn)樣6次，記錄峰面積，結(jié)果峰面積的RSD為1.73%(n=6)，表明該方法重復(fù)性良好。

2.2.7 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 取供試品溶液(批號(hào)190412)適量，分別于0、2、4、8、12、24 h進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積，結(jié)果RSD為1.77%(n=6)，表明供試品溶液在室溫放置24 h基本穩(wěn)定。

2.2.8 加樣回收率實(shí)驗(yàn) 取已知含量的樣品適量，共9份，分別加入濃度為0.076、0.102、0.127 mg/ml的對(duì)照品溶液，按2.2.2(2)項(xiàng)下方法制備供試品溶液，再按2.2.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積并計(jì)算回收率，結(jié)果鹽酸甲氧氯普胺的加樣回收率分別為(100.88±1.99)%、(100.65±1.49)%和(100.52±1.20)%(n=9)。

2.2.9 樣品含量測(cè)定 取3批鹽酸甲氧氯普胺膠漿劑樣品，按照2.2.2(2)項(xiàng)下方法制備供試品溶液，再按2.2.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積并計(jì)算含量，結(jié)果批號(hào)為190412、190413、190414的樣品中鹽酸甲氧氯普胺的含量分別為(2.34±0.16)%、(2.34±0.11)%和(2.34±0.12)%(n=3)。

3 討 論

3.1 劑型的選擇 膠漿劑屬于液體制劑中的凝膠劑，為水溶性高分子物質(zhì)在水中分散而成的制劑。制劑成品可采用特殊軟管包裝，臨床應(yīng)用方便快捷。膠漿劑限皮膚及體腔局部用藥，如鼻腔、陰道和直腸給藥。本研究旨在將鹽酸甲氧氯普胺制成通過(guò)直腸給藥的膠漿劑，對(duì)于因嘔吐無(wú)法口服用藥的患者達(dá)到治療目的。

3.2 溶劑的選擇 甲氧氯普胺在氯仿中溶解，在乙醇或丙酮中略溶，在乙醚中極微溶解，在水中幾乎不溶。由于其在酸性溶液中溶解，所以選擇0.1 mol/L的鹽酸溶液作為甲氧氯普胺的溶劑。

3.3 膠漿劑制備工藝的研究 在預(yù)實(shí)驗(yàn)制備空白膠漿時(shí)，CMC-Na出現(xiàn)結(jié)塊的現(xiàn)象，且產(chǎn)生一些氣泡難以散去。為解決CMC-Na在配制過(guò)程中溶脹慢、易結(jié)塊的問(wèn)題，先將CMC-Na分散于羥苯乙酯醇溶液和適量的甘油中[7]，再進(jìn)行配制，制成的膠漿劑成品無(wú)結(jié)塊，無(wú)氣泡，均勻透明，縮短了配制時(shí)間。

目前，鹽酸甲氧氯普胺膠漿劑仍處于劑型研究階段，尚未申請(qǐng)醫(yī)院制劑批準(zhǔn)文號(hào)，也未應(yīng)用于臨床，下一步將針對(duì)其藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)進(jìn)行更深入的研究，盡快使該制劑應(yīng)用于臨床，為廣大患者服務(wù)。