腦實(shí)質(zhì)結(jié)核治療后活性演變的DWI表現(xiàn)及DCE-MRI量化分析

丁 爽 努爾阿麗牙·艾力 賈文霄

MRI影像學(xué)在顱內(nèi)結(jié)核的診斷及療效評(píng)估方面具有重要作用，尤其是對(duì)于腦實(shí)質(zhì)結(jié)核療效的評(píng)估[1-3]。目前主要是通過觀察結(jié)核病灶的數(shù)量、大小變化情況評(píng)斷療效[4-5]。但基于結(jié)核病復(fù)雜的病理特點(diǎn)，難以通過影像形態(tài)學(xué)變化反映結(jié)核病的生物學(xué)活性及病理演變過程，因此，在本研究中，筆者動(dòng)態(tài)觀察治療前后結(jié)核病灶的DWI變化，并利用DCE-MRI中定量參數(shù)動(dòng)態(tài)觀察結(jié)核病灶治療前后各定量指標(biāo)的變化規(guī)律，判斷結(jié)核病的活動(dòng)性，旨在為治療方案的制定提供影像學(xué)依據(jù)。

方 法

1. 臨床資料

連續(xù)收集2015年3月至2019年8月疑似為腦實(shí)質(zhì)結(jié)核的患者，于治療前、治療后1個(gè)月行頭顱MRI常規(guī)檢查、DWI及DCE-MRI檢查，同時(shí)在MRI影像學(xué)檢查前后3天內(nèi)收集患者腦脊液標(biāo)本，根據(jù)臨床表現(xiàn)、胸片、頭顱MRI檢查、CSF生化檢查以及抗結(jié)核藥物診斷性治療、隨訪方式，確立腦實(shí)質(zhì)結(jié)核的臨床診斷，按照顱內(nèi)結(jié)核診療常規(guī)進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療，并隨訪至抗結(jié)核藥物治療后4～6個(gè)月。上述MRI檢查、腦脊液標(biāo)本收集及抗結(jié)核治療后隨訪數(shù)據(jù)不全的病例則排除，最終按上述流程收集到39例患者，年齡8～72歲，中位年齡29歲。

本研究根據(jù)治療4～6個(gè)月后腦實(shí)質(zhì)結(jié)核的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及結(jié)核病灶的MR影像變化將病例分為兩組：治療有效組，表現(xiàn)為臨床癥狀穩(wěn)定、腦脊液生化檢查改善、結(jié)核病灶消失或體積縮小；病情惡化組，表現(xiàn)為臨床癥狀及腦脊液生化檢查惡化，腦內(nèi)出現(xiàn)多發(fā)新發(fā)病灶。

2. MRI檢查方法

MRI平 掃 包 括 軸 位T2WI（TR 4200ms/TE 104ms）、軸位T1WI（TR 1700ms/TE 8.1ms）、軸 位FLAIR（TR 8800ms/TE 81ms），掃 描 視野FOV240mm，層數(shù)20層，層厚6.0mm，層間距0.6mm。DWI采用單次激發(fā)SE平面回波（EPI）序列，擴(kuò)散敏感梯度因子b值分別為0和1000s/mm2，TR/TE=3100ms/95ms，橫斷位掃描，層厚、層間距及層數(shù)同MRI平掃。DCE-MRI采用T1-3Dfast-spoiled梯度回波序列，掃描范圍包括全腦；TR 4.62ms，TE為最小值；橫斷位掃描；層厚3.5mm；無間距掃描，層數(shù)30層；視野FOV 260mm；掃描30個(gè)動(dòng)態(tài)時(shí)相，注射對(duì)比劑前掃描5個(gè)基線動(dòng)態(tài)，第6個(gè)動(dòng)態(tài)掃描開始時(shí)注射對(duì)比劑，對(duì)比劑劑量為0.1mmol/kg，高壓注射器注射對(duì)比劑后緊跟注射20ml的生理鹽水；注射速度3ml/s；掃描時(shí)間為3.04分鐘。

3. 圖像分析

將DCE-MRI圖像輸入到Syngo MMWP VE40A后處理工作站，通過Tissue 4D（MR）軟件運(yùn)動(dòng)校正、匹配、曲線計(jì)算處理后，根據(jù)Tofts 兩室腔藥代動(dòng)力學(xué)模型（AIF快、像素法T1、閾值30）獲得反映病變微血管通透性的各項(xiàng)定量參數(shù)，即血管外細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)（Ve）、對(duì)比劑從血漿空間滲漏血管外細(xì)胞外間隙（EES）的體積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)（Ktrans）、對(duì)比劑從EES返回血漿空間的速率常數(shù)（Kep）。病灶感興趣區(qū)（ROI）劃取要求如下：選取治療前后兩次位置匹配較好且直徑≥5.0mm結(jié)節(jié)型及結(jié)核瘤型病灶，盡量做到治療前后結(jié)核病灶位置及ROI大小位置的一致性。環(huán)形強(qiáng)化病灶劃取ROI時(shí)需避開結(jié)核病灶的干酪樣壞死區(qū)，在強(qiáng)化區(qū)劃取3個(gè)ROI，取其平均值；實(shí)性強(qiáng)化結(jié)節(jié)采用球體或橢球體容積法劃取ROI；除上述要求外，在治療有效組中選取治療1個(gè)月內(nèi)未消失的病灶測量，在病情惡化組中則排除新發(fā)病灶。

4. 實(shí)驗(yàn)室檢查

在MRI影像學(xué)檢查前后3天內(nèi)收集患者腦脊液，通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測定腦脊液內(nèi)的細(xì)胞因子IFN-γ含量、VEGF、MMP-9含量。

5. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)治療前后結(jié)核病灶的DCE-MRI定量參數(shù)進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)；39例患者中選取抗結(jié)核治療前后體積變化較大病灶的Ktrans、Kep及Ve值與腦脊液中的IFN-γ、VEGF及MMP-9含量行Pearson相關(guān)性分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1. 腦實(shí)質(zhì)結(jié)核抗結(jié)核治療前后DWI的影像表現(xiàn)

隨訪39例患者中，29例抗結(jié)核治療有效，表現(xiàn)為治療后4～6個(gè)月腦內(nèi)強(qiáng)化病灶體積明顯縮小，灶周水腫縮小，其中治療后1個(gè)月直徑＞3.0mm結(jié)節(jié)型及結(jié)核瘤型病灶的體積縮小率為41.3%（174/421），而病灶消失率僅為11.9%（50/421），部分環(huán)形強(qiáng)化病灶治療后轉(zhuǎn)變?yōu)閷?shí)性強(qiáng)化結(jié)節(jié)。治療前體積較大病灶DWI圖像表現(xiàn)為稍高信號(hào)，體積較小的實(shí)性強(qiáng)化病灶為等信號(hào)而顯示不清，治療后部分體積縮小的病灶DWI圖像趨于等信號(hào)，而少部分病灶仍呈稍高信號(hào)（圖1）。另10例患者因未正規(guī)治療而出現(xiàn)病情惡化，表現(xiàn)為治療后腦內(nèi)強(qiáng)化病灶數(shù)量增多，灶周水腫范圍增大，治療前DWI圖像上病灶信號(hào)表現(xiàn)多樣，環(huán)形強(qiáng)化病灶中心呈等信號(hào)，周圍呈環(huán)形稍高信號(hào)，部分實(shí)性強(qiáng)化病灶呈等信號(hào)，部分病灶呈稍高信號(hào)，治療后大部分體積增大的病灶趨向稍高信號(hào)，邊界顯示不清，新發(fā)病灶為稍高信號(hào)（見圖2）。因結(jié)核病灶治療前后DWI表現(xiàn)多樣，故未對(duì)結(jié)核病灶進(jìn)行DWI量化指標(biāo)的測量。

圖1 治療有效組影像學(xué)表現(xiàn)。A～C為治療前，D～F為治療后1個(gè)月，顯示治療后腦內(nèi)強(qiáng)化病灶體積及灶周縮小，治療前DWI圖像上病灶表現(xiàn)為等或稍高信號(hào)，治療后部分病灶仍呈稍高信號(hào)，部分稍高信號(hào)消失。

圖2 隨訪病情惡化的影像學(xué)表現(xiàn)。A～C為治療前，D～F為治療后1個(gè)月，顯示治療后腦內(nèi)強(qiáng)化病灶數(shù)量增多，灶周水腫范圍增大，出現(xiàn)占位效應(yīng)，治療前DWI圖像上病灶信號(hào)表現(xiàn)多樣，治療后大部分病灶呈稍高信號(hào)，邊界顯示不清，新發(fā)病灶為稍高信號(hào)。

圖3 結(jié)核灶治療前后DCE-MRI定量參數(shù)值的變化。A～B為治療前，C～D為治療后1個(gè)月，顯示治療前后病灶體積變化不大，而Ktrans、Kep、Ve值治療后有所下降。

表1 治療有效組中Ktrans等定量參數(shù)的測量結(jié)果

表2 病情惡化組中Ktrans等定量參數(shù)的測量結(jié)果

表3 MRI定量參數(shù)與腦脊液生化檢測之間相關(guān)性分析結(jié)果

2. 腦實(shí)質(zhì)結(jié)核抗結(jié)核治療前后DCE-MRI定量參數(shù)的變化

根據(jù)ROI劃取要求，最終治療有效組中可測量病灶83個(gè)，病情惡化組中可測量病灶56個(gè)。研究結(jié)果顯示治療有效組中Ktrans、Kep、Ve值在治療后≤1個(gè)月下降（見表1及圖3）；而病情惡化組中結(jié)核病灶的Ktrans、Kep、Ve值較治療前有所增高（見表2）。Ktrans、Kep、Ve值與腦脊液內(nèi)細(xì)胞因子IFN-γ含量、VEGF、MMP-9水平具有相關(guān)性，具體見表3。

討 論

顱內(nèi)結(jié)核因血腦屏障的存在及復(fù)雜的病理特點(diǎn)導(dǎo)致其治療有一定難度，需長期正規(guī)服用抗結(jié)核藥物。本研究中動(dòng)態(tài)觀察39例患者，其中10例患者缺乏依從性導(dǎo)致病情惡化，主要表現(xiàn)為臨床及MR影像表現(xiàn)加重，且根據(jù)腦脊液檢查排除了抗結(jié)核的“矛盾性發(fā)展或增大”現(xiàn)象。

研究已證實(shí)，不同MRI類型腦實(shí)質(zhì)結(jié)核的抗結(jié)核療效不同，但有關(guān)MRI功能成像在腦實(shí)質(zhì)結(jié)核療效中應(yīng)用報(bào)道少見[3-6]。本研究動(dòng)態(tài)觀察腦實(shí)質(zhì)結(jié)核病灶在治療前后的DWI變化，結(jié)果顯示治療有效組及病情惡化組中結(jié)核病灶治療前后DWI信號(hào)特點(diǎn)因其強(qiáng)化類型不同而表現(xiàn)多樣，但隨訪發(fā)現(xiàn)治療有效組中病灶體積變化較大者DWI信號(hào)常由治療前的稍高信號(hào)變?yōu)榈刃盘?hào)，而病情惡化組中體積增大及新發(fā)病灶的DWI多表現(xiàn)為稍高信號(hào)。上述DWI信號(hào)變化無明顯規(guī)律，這與結(jié)核病灶的病理特點(diǎn)有關(guān)，結(jié)核病灶中往往同時(shí)存在滲出、增生及變質(zhì)，并且增生性病變及壞死性病變中又由于炎性細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠原纖維、脂質(zhì)及巨噬細(xì)胞等成分組成比例不同[7-8]，均可導(dǎo)致DWI信號(hào)表現(xiàn)混雜；另外，由于DWI圖像信噪比較低，難以準(zhǔn)確測量小病灶的ADC值，故本組隨訪病例未進(jìn)行ADC值測量來量化結(jié)核病灶治療前后的演變規(guī)律。

通過動(dòng)態(tài)觀察治療前后DCE-MRI技術(shù)中定量參數(shù)的變化，發(fā)現(xiàn)其定量指標(biāo)Ktrans、Kep、Ve在一定程度上有利于反映腦結(jié)核的活動(dòng)性及監(jiān)測抗結(jié)核藥物的效果。國外文獻(xiàn)報(bào)道，結(jié)核病中細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)可誘導(dǎo)產(chǎn)生VEGF，導(dǎo)致結(jié)核結(jié)節(jié)出現(xiàn)新生血管化，已證實(shí)腦脊液內(nèi)VEGF含量變化可反映結(jié)核病活動(dòng)性并監(jiān)測藥物療效[9]；同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌菌體及其某些細(xì)胞成分可導(dǎo)致MMP-9過度表達(dá)，認(rèn)為MMP-9與結(jié)核病組織破壞及病灶播散密切相關(guān)，是血腦屏障破壞和腦結(jié)核瘤活動(dòng)性的標(biāo)志[10]；且目前臨床可利用細(xì)胞因子IFN-γ來評(píng)價(jià)結(jié)核的活動(dòng)性[11]，而本研究發(fā)現(xiàn)DCE-MRI定量參數(shù)與結(jié)核患者腦脊液內(nèi)VEGF、IFN-γ、MMP-9具有一定相關(guān)性。由此可見，DCE-MRI定量參數(shù)可以在一定程度上代替VEGF、IFN-γ、MMP-9間接反映抗結(jié)核藥物治療后結(jié)核病灶的活動(dòng)性。本研究中治療有效組各定量指標(biāo)隨著臨床實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)表現(xiàn)好轉(zhuǎn)，尤其是病灶周圍水腫范圍減小而逐漸下降，而病情惡化組中隨著病灶數(shù)量增多及水腫范圍擴(kuò)大，上述定量參數(shù)出現(xiàn)升高，符合文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果[6，10]。治療有效組Ktrans的減低表明腦結(jié)核病灶造成血腦屏障的滲透性降低，水腫范圍縮小，提示炎性反應(yīng)減輕，對(duì)抗結(jié)核藥物的反應(yīng)增加；而在病情惡化組中，由于血腦屏障持續(xù)破壞，細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)可能會(huì)導(dǎo)致Ktrans的增加。Kep及Ve在時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線上反映了曲線的洗脫率[12]，抗結(jié)核治療有效時(shí)，結(jié)核內(nèi)部微小壞死灶消失并纖維化，導(dǎo)致對(duì)比劑存留或滲漏至組織間隙內(nèi)的量減少，同時(shí)對(duì)比劑從組織間隙反流至血漿空間的速率常數(shù)亦減少，從而導(dǎo)致結(jié)核病灶的Ve和Kep值逐漸減低。

總之，通過觀察抗結(jié)核治療前后DCE-MRI定量參數(shù)的升高及減低，可在一定程度上反映結(jié)核病灶的活動(dòng)性，從而間接反映抗結(jié)核藥物治療的效果，且有望通過觀察Ktrans等定量參數(shù)的變化來預(yù)測患者對(duì)抗結(jié)核藥物的反應(yīng)。