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    11C-MET PET顯像不同重建算法對術(shù)前膠質(zhì)瘤級別判斷效能的影響

    2020-11-05 12:26:14周維燕肖見飛朱毓華朱鋒管一暉
    關(guān)鍵詞:級別膠質(zhì)瘤定量

    牧 辰 周維燕 華 濤 李 明 肖見飛 朱毓華 朱鋒 管一暉

    神經(jīng)腫瘤療效評價(response assessment in neuro-oncology, RANO)工作組建議在常規(guī)磁共振顯像基礎(chǔ)上,氨基酸顯像劑正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography, PET)用于膠質(zhì)瘤診斷治療的各個環(huán)節(jié)[1]。11C標記的蛋氨酸11C-MET作為經(jīng)典的氨基酸PET顯像探針,可以無創(chuàng)性地實現(xiàn)膠質(zhì)瘤分級、鑒別診斷、腫瘤范圍界定、確定腦活檢部位、放療計劃擬定、預后以及療效評價等[2-3]。

    在氨基酸腦顯像中,膠質(zhì)瘤組織的放射性攝取要顯著高于正常腦組織,從而使得病灶的顯示和圖像分析更為方便和直觀[4]。11C-MET顯像是目前廣為應用的氨基酸顯像劑,對高低級別膠質(zhì)瘤具有很好的鑒別作用,但基于較大中國人群樣本的相關(guān)研究結(jié)果較為有限,國內(nèi)趙曉斌等[5]納入63例腦干膠質(zhì)瘤發(fā)現(xiàn)11C-MET PET/CT的參數(shù)與膠質(zhì)瘤高低級別有關(guān),其診斷高級別膠質(zhì)瘤的準確度高達80.5%,特異度為91.7%。目前國內(nèi)PET儀器多樣化,PET顯像中心建設增長較快,腦PET圖像的重建方法亦不盡相同,本次回顧性研究擬以單中心中國人群病例數(shù)據(jù)為基礎(chǔ),選擇常見的PET腦圖像重建方法(濾波反投影以及有序子集最大期望值迭代法)進一步驗證并探討不同算法對11C-MET PET是否會對術(shù)前輔助膠質(zhì)瘤級別判斷的診斷效能產(chǎn)生影響。

    方 法

    1.患者

    回顧性分析2012年2月至2017年11月我中心所有未經(jīng)治療顱內(nèi)占位行11C-MET顯像的病例,將經(jīng)病理證實為膠質(zhì)瘤的病例納入研究,符合納入標準者共計113例。PET顯像與獲得神經(jīng)病理學診斷時間間隔對于II級或III級膠質(zhì)瘤不超過100天,而對IV級膠質(zhì)母細胞瘤則不超過30天。此項回顧性PET數(shù)據(jù)分析研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準,且與《赫爾辛基宣言》無沖突。

    2.11C-MET PET顯像方法

    11C-MET經(jīng)模塊半自動化合成。11C-MET所需放射性原料為11C-CO2(德國Siemens公司生產(chǎn)的RDS Ⅲ回旋加速器),前體為高半胱氨酸,采用美國GE-Tracerlab-Fxc11C標記合成模塊合成;11C-MET放化純度>95%,無菌熱源檢測合格。所有病人在顯像之前至少空腹4小時。注射11C-MET 10~15分鐘后使用德國Siemens Biography64HD PET/CT進行頭部靜態(tài)顯像。CT采集參數(shù):電壓120kV,電流160mA,層厚3.0~5.0mm,掃描時間為18~30秒;同一視野內(nèi)采用三維模式進行PET采集,采集時間為20分鐘。PET圖像應用CT數(shù)據(jù)進行衰減校正,將所采集的腦PET原始數(shù)據(jù)分別進行濾波反投影法(filtered back projection, FBP)及有序子集最大期望值迭代法(ordered subsets expectation maximization, OSEM)方法重建后,獲得腦橫斷面、冠狀面及矢狀面PET、CT及PET/CT融合圖像。其中,F(xiàn)BP使用Gaussian濾波函數(shù)重建,半寬高3.5mm;OSEM使用Gaussian濾波函數(shù)重建,半寬高2.0mm,3次迭代,21個子集。

    3.圖像分析方法

    所有PET/CT圖像均在西門子后護理工作站Syngo.via由2名核醫(yī)學科醫(yī)師經(jīng)討論一致后分析完成。在Syngo.via對腫瘤進行手動三維立體感興趣體積勾畫,獲得腫瘤SUVmax及SUVpeak半定量參數(shù);同時選定對側(cè)正常腦皮質(zhì)作為參考組織,勾畫體積為1cm3感興趣區(qū)體積,獲得正常腦本底SUVmean。本回顧性分析研究所納入病例均為MET攝取陽性病例,即病灶的攝取值高于正常腦本底攝取。定義病灶SUV/正常對側(cè)腦皮質(zhì)SUVmean為MET攝取的腫瘤靶本比(tumor-to-background ratio, TBR),即獲得TBRmax以及TBRpeak。

    4.神經(jīng)病理學結(jié)果

    所有入組病例均經(jīng)手術(shù)或腦立體定向活檢獲取組織學標本,經(jīng)常規(guī)H-E染色和免疫組化分析獲取常規(guī)病理學診斷。本組病例的病理學膠質(zhì)瘤級別分類以2007版WHO膠質(zhì)瘤分類標準為參照。本項檢查已通過復旦大學附屬華山醫(yī)院倫理委員會審批[批件號:(2008)臨審第(82)號]。本研究為回顧性研究,研究內(nèi)容及方法均符合《赫爾辛基宣言》。

    5.統(tǒng)計學分析方法

    所有連續(xù)性變量以平均值±標準偏差或中位數(shù)和范圍的形式表示;而分類變量則以百分比形式表示。對于同一變量兩種重建方法下獲得的半定量數(shù)值,兩組之間采用配對樣本t檢驗法進行比較。對于正態(tài)分布的變量三組之間比較采用單因素方差分析法(ANOVA)。分類變量之間比較則采用卡方檢驗。對基于11C-MET圖像分析獲得的SUVmax、SUVpeak、TBRmax、TBRpeak對膠質(zhì)瘤分級預測效能則通過受試者工作特征曲線進行評估,并進一步確定最佳截點。所有結(jié)果以當P<0.05時認為具有統(tǒng)計學意義。所有統(tǒng)計學分析經(jīng)軟件Graph Prism 8及MedCalc 15.2完成。

    結(jié) 果

    1.納入膠質(zhì)瘤病例臨床信息

    最終符合準入標準者共計113例,男性68例,女性45例,中位數(shù)年齡為56歲,其中IV級膠質(zhì)瘤19例(男14例,女5例,平均年齡為47.37±14.18歲,中位年齡49歲,年齡范圍23~71歲),III級膠質(zhì)瘤32例(男18例,女14例,平均年齡為49.31±13.52歲,中位年齡53歲,年齡范圍10~67歲),II級膠質(zhì)瘤62例(男36例,女26例,平均年齡40.50±13.77歲,中位年齡41歲,年齡范圍12~69歲)。

    2.基于FBP與OSEM重建的11C-MET數(shù)據(jù)分析結(jié)果

    圖1 膠質(zhì)瘤11C-MET攝取半定量指標SUVmax、SUVpeak、TBRmax以及TBRpeak組間比較結(jié)果。(注:ns為無統(tǒng)計學差異)

    表1 基于FBP與OSEM重建的11C-MET半定量參數(shù)對高、低級別膠質(zhì)瘤鑒別效能評價

    FBP重建法Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級膠質(zhì)瘤的SUVmax分別為2.525±1.092、3.626±1.671和4.251±1.343,SUVpeak分 別 為2.216±0.986、3.069±1.382和3.656±1.225,TBRmax分別為2.323±0.933、3.071±1.316和4.192±1.358,TBRpeak分 別 為2.033±0.827、2.604±1.090、3.600±1.207。

    OSEM重 建 法Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級 膠 質(zhì) 瘤 的SUVmax分 別 為3.002±1.275、4.377±2.079和5.172±1.521,SUVpeak分別為2.358±1.057、3.316±1.531和3.965±1.326,TBRmax分 別 為2.670±1.070、3.561±1.514和4.695±1.339,TBRpeak分 別 為2.087±0.8555、2.706±1.126、3.594±1.145。

    肉眼觀察OSEM重建法圖像噪聲更少,配對t檢驗結(jié)果提示除IV級亞組TBRpeak參數(shù)外(P=0.9448),對同一參數(shù),OSEM重建方法獲得的半定量參數(shù)顯著高于以FBP重建法獲得的半定量參數(shù)(均P<0.02),且兩者存在良好相關(guān)性(均r>0.9,P<0.0001);進一步實驗性采用非配對t檢驗則除II級亞組SUVmax參數(shù)外(P=0.0273),OSEM重建法和FBP重建法參數(shù)之間則沒有明顯統(tǒng)計學差異。

    3.受試者工作曲線法對高、低級別膠質(zhì)瘤預測效能評價

    將Ⅲ級及Ⅳ級膠質(zhì)瘤合并為高級別膠質(zhì)瘤組(high grade glioma, HGG),Ⅱ級膠質(zhì)瘤單獨歸為低級別膠質(zhì)瘤組(low grade glioma,LGG)。FBP重建法HGG組的SUVmax、SUVpeak、TBRmax、TBRpeak分別為3.859±1.573、3.288±1.344、3.489±1.427和2.975±1.224,OSEM重 建 法HGG組 的SUVmax、SUVpeak、TBRmax、TBRpeak分別為4.673±1.914、3.588±1.479、3.983±1.540和3.037±1.203,無論以FBP或OSEM方法重建,SUVmax、SUVpeak、TBRmax以及TBRpeak在HGG組與LGG組均具有顯著性差異(P<0.0001);SUVmax、SUVpeak、TBRmax、TBRpeak均在Ⅱ級和Ⅲ級以及Ⅱ級和Ⅳ級膠質(zhì)瘤兩兩組間比較提示存在組間統(tǒng)計學差異,TBRmax和TBRpeak在此基礎(chǔ)上還能進一步區(qū)分Ⅲ級和Ⅳ級膠質(zhì)瘤(圖1)。

    受試者工作曲線法(receiver operating curve,ROC)提示基于OSEM重建的單參數(shù)SUVmax及TBRmax對預測高、低級別膠質(zhì)瘤效果最為滿意。當設定SUVmax閾值在≥3.59或TBRmax≥3.54時,其區(qū)分高、低級別的準確度均約76.11%,敏感度及特異度分別為70.59%,80.65%以及64.71%,85.48%,后者曲線下面積(area under the curve,AUC)略低于前者(0.776vs0.765),但兩者沒有統(tǒng)計學差異(表1)。

    討 論

    基于OSEM重建的11C-MET半定量數(shù)值高于FBP重 建 法,既 往 研 究 在FDG[6]、123IFP-CIT[7]、11C-Acetate[8]、15O-CO[9]等相關(guān)PET分子探針顯像研究中也得到了相似的結(jié)果。造成兩種方法間差異的原因主要是在FBP與OSEM的傳輸成像和衰減校正中使用了不同的平滑濾波器,為了在FBP重建期間獲得噪聲較少的圖像,通常使用非定量過濾器,這可能導致SUV被低估,而在OSEM重建過程中可以使用更準確的高斯濾波器,不會影響圖像質(zhì)量[10],所以OSEM相比傳統(tǒng)的FBP大大提高了圖像的質(zhì)量,主要優(yōu)點是減少條狀噪聲,增加圖像的均勻性。對OSEM重建法來講,并不是迭代次數(shù)越高越好,隨著迭代次數(shù)增加(迭代次數(shù)1~10),圖像均一性會因此受到影響而降低,并且迭代次數(shù)增加有可能將會過高估算免疫內(nèi)照射治療有效劑量[11]。在11C-Acetate心臟藥物代謝動力學的動態(tài)研究中,F(xiàn)BP和OSEM兩種重建方法對獲得的SUVmean時間活度曲線及房室模型建立中k1、k2參數(shù)并無影響,而且基于兩種重建方法的相關(guān)參數(shù)相關(guān)性良好[8]。

    膠質(zhì)瘤病理分級對患者預后判斷具有重要意義。本研究中將11C-MET應用于術(shù)前膠質(zhì)瘤顯像,神經(jīng)外科及功能影像科醫(yī)師更關(guān)注腫瘤高攝取部位,這無論對進一步活檢部位選取或調(diào)強放療靶區(qū)勾畫均具有重要指導意義,故本研究納入SUVmax、SUVpeak參數(shù),而非在動態(tài)曲線研究中更關(guān)注的則為SUVmean。本研究中在對基于FBP以及OSEM重建方法的參數(shù)比較時,采用配對t檢驗則具有高度統(tǒng)計學差異,而如采用非配對t檢驗則多個亞組分析則不存在統(tǒng)計學差異,則進一步說明雖然重建方法的確會對11C-MET常規(guī)半定量數(shù)值產(chǎn)生影響,但OSEM重建法則是使得11C-MET常規(guī)半定量數(shù)值呈整體性增高,但應該不會對高、低級別膠質(zhì)瘤鑒別效能產(chǎn)生明顯影響。ROC分析進一步提示基于兩種重建方法的11C-MET半定量參數(shù)對高、低級別膠質(zhì)瘤均具有較為滿意的鑒別效能,雖然基于OSEM重建的同一參數(shù)AUC數(shù)值及Youden指數(shù)要略高于FBP重建,但整體上仍較為接近,8項半定量參數(shù)的敏感度范圍為58.82%~80.39%,特異度范圍為62.9%~85.48%。

    本研究發(fā)現(xiàn)基于兩種重建方法的TBRmax、TBRpeak高低級別膠質(zhì)瘤鑒別的基礎(chǔ)上,還可以進一步區(qū)分Ⅲ級和Ⅳ級膠質(zhì)瘤;而Dongwoo Kim等[12]的研究發(fā)現(xiàn)TBRmax無法進一步區(qū)分Ⅲ級和Ⅳ級膠質(zhì)瘤。究其原因,可能是由于本研究中Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級各亞組膠質(zhì)瘤病例數(shù)所占比例不同所致,本研究中為62:32:19,而前者各級別膠質(zhì)瘤納入比例為50:39:55,本研究中所納入的膠質(zhì)瘤病灶大部分MRI無明顯強化,波譜學表現(xiàn)不典型,憑借傳統(tǒng)MRI影像學檢查并非第一印象即可診斷為膠質(zhì)瘤,需與其他顱內(nèi)占位性病變相鑒別;而絕大多數(shù)Ⅳ級膠質(zhì)瘤呈現(xiàn)典型明顯強化,波譜學分析膽堿峰明顯升高,一般情況下無需進行進一步氨基酸11C-MET PET檢查,所以本研究納入的主要是Ⅱ級和Ⅲ級膠質(zhì)瘤病例。

    PET重建方法對11C-MET半定量值產(chǎn)生影響,除此以外,異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase enzyme type1, IDH1)基因突變狀態(tài)亦會影響11C-MET攝取,IDH1突變膠質(zhì)瘤患者MET攝取值顯著低于IDH1野生型患者[13]。另外,含少突膠質(zhì)成分膠質(zhì)瘤的11C-MET攝取值則高于同級別伴隨IDH1突變的星形膠質(zhì)瘤,少突成分在一定程度上將影響氨基酸代謝顯像對膠質(zhì)瘤級別的判斷[14]。

    本研究也存在一定局限性。本研究納入病例的MET-PET檢查時間為2012年2月至2017年11月,因此入組病例的病理診斷仍然按照2007版WHO膠質(zhì)瘤分類標準進行。新版膠質(zhì)瘤分類標準進一步整合了IDH基因突變和1p/19q共缺失的不同狀態(tài)對膠質(zhì)瘤分類[15],今后11C-MET PET這種分子影像學檢查手段對基于分子病理學標記物狀態(tài)的膠質(zhì)瘤分類及預后預測效能更加令人期待。

    綜上所述,本研究證實了OSEM重建方法獲得的11C-MET半定量值高于FBP法,二者存在高度相關(guān)性,均對膠質(zhì)瘤術(shù)前高、低級別判斷具有較為良好的診斷效能,11C-MET PET顯像作為一種氨基酸分子顯像工具,有進行多中心臨床推廣的巨大潛力。

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