CCN蛋白對(duì)肥胖癥和非酒精性脂肪肝防治機(jī)制的研究進(jìn)展*

楊 婧， 趙耀偉， 高 紅， 趙麗莉

（1黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，2哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院，黑龍江哈爾濱150000）

CCN 由富半胱氨酸蛋白61（cysteine-rich protein 61，CYR61）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor，CTGF）和腎母細(xì)胞瘤過表達(dá)蛋白（nephroblastoma overexpressed protein，NOV）的首字母縮寫而來。CCN 家族是一類具有半胱氨酸富集特性的基質(zhì)細(xì)胞蛋白（matricellular proteins），包括CCN1～6 等家族成員（其中CCN1 即CYR61，CCN2 即CTGF，CCN3 即NOV），具有廣泛的生物學(xué)功能。它們通過與細(xì)胞表面的各種整合素直接結(jié)合或與多種細(xì)胞生長(zhǎng)因子相互作用來調(diào)控各種因子的生物活性，還可通過信號(hào)途徑相互作用來改變細(xì)胞生長(zhǎng)因子的具體作用［1］，從而參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、黏附和遷移過程。CCN 蛋白在肥胖癥和非酒精性脂肪肝及其并發(fā)癥中的炎癥調(diào)控、創(chuàng)傷修復(fù)、纖維性疾病等方面均發(fā)揮重要作用。

1 CCN蛋白與脂肪細(xì)胞活化的調(diào)控

肥胖本身也是一種慢性炎癥狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者血漿中的炎癥細(xì)胞因子濃度升高，如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）和C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）。脂肪組織不僅是能量?jī)?chǔ)存器官，同時(shí)也是重要的內(nèi)分泌組織，可分泌多種脂肪細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)機(jī)體的能量平衡，并在肥胖相關(guān)的炎癥和代謝紊亂方面發(fā)揮重要作用。脂肪細(xì)胞因子由脂肪細(xì)胞或脂肪組織巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生，包括瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素和內(nèi)脂素，同時(shí)也包括促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子，例如TNF-α、IL-6、IL-1β 和單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP1）等［2］。由于人們身體儲(chǔ)存多余熱量轉(zhuǎn)化為脂肪并通過產(chǎn)熱來消耗熱量的能力不同，因此在脂肪組織不易產(chǎn)熱和不易將能量?jī)?chǔ)存在皮下脂肪中的人群中，他們就更易出現(xiàn)低度系統(tǒng)性炎癥［3］。

體外模擬脂肪生成是一個(gè)多步驟的過程，首先逐步確定間充質(zhì)干細(xì)胞，然后將其定型為脂肪細(xì)胞譜系，并最終分化為成熟的脂肪細(xì)胞，其中脂肪細(xì)胞分化（fat cell differentiation，F(xiàn)CD）增強(qiáng)了脂肪細(xì)胞特性，包括脂質(zhì)存儲(chǔ)和胰島素敏感性。CCN2 可抑制NIH3T3-L1 細(xì)胞的脂肪細(xì)胞分化和分離自小鼠附睪脂肪墊的脂肪細(xì)胞中的FCD，而CCN2對(duì)FCD的作用依賴于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor β，TGF-β）及其下游通路的信號(hào)傳導(dǎo)。其中TGF-β1是脂肪形成的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)劑，通過其細(xì)胞經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)因子SMAD 起作用。在動(dòng)物和人類肥胖癥中均觀察到 TGF-β1 的 mRNA 水平升高。TGF-β1 的下游介體之一是CCN2，它可能通過自分泌和旁分泌細(xì)胞回路起作用，以調(diào)節(jié)組織（例如骨和軟骨）中的細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)及分化［4］。

迄今為止，對(duì)于CCN 蛋白在脂肪細(xì)胞中作用機(jī)制的研究是有限的。Tan 等［5］發(fā)現(xiàn) CCN2 對(duì)體外培養(yǎng)的小鼠NIH3T3L1 細(xì)胞和原代培養(yǎng)的小鼠脂肪細(xì)胞具有抑制作用。Song 等［4］證明這是通過 TGF-β 途徑依賴機(jī)制發(fā)生的，并涉及FCD 中的關(guān)鍵早期轉(zhuǎn)錄因子——CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（CCAAT/enhancerbinding protein，CEBP），特別是 CEBP-β和CEBP-δ。Tan 等［6］在高脂肪飲食環(huán)境中誘導(dǎo)肥胖的研究表明，肥胖小鼠脂肪組織中CCN2的mRNA 上調(diào)，而在不易增重的小鼠中的上調(diào)幅度較低。Pellegrinelli 等［7］在人體研究中發(fā)現(xiàn)，CCN2 表達(dá)與來自肥胖個(gè)體的白色脂肪組織中近脂肪細(xì)胞纖維化的量呈正相關(guān)，這表明CCN2 的高表達(dá)可能會(huì)損害脂肪細(xì)胞功能。而Si 等［8］和 Battula 等［9］的研究表明，CCN2 通過細(xì)胞機(jī)制（包括Wnt 信號(hào)傳導(dǎo)）抑制間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞譜系的分化，而優(yōu)先向成骨細(xì)胞譜系分化?？偟膩碚f，這些數(shù)據(jù)表明脂肪組織中的CCN2可能不同程度地影響間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的分化，抑制初始和終末脂肪細(xì)胞的分化，并且還導(dǎo)致肥胖和脂質(zhì)代謝功能障礙［3］。

如前所述，CCN 蛋白與脂肪細(xì)胞分化密切相關(guān)：一方面CCN2的表達(dá)與脂肪細(xì)胞的生長(zhǎng)分化呈正相關(guān)，最終影響脂肪細(xì)胞功能；另一方面脂肪CCN2表達(dá)高低與小鼠肥胖程度密切相關(guān)。這可能為肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥的研究提供了新思路及新靶點(diǎn)。已知CCN2參與脂肪細(xì)胞分化，需要進(jìn)一步研究高脂肪和高熱量喂養(yǎng)的條件下，CCN2基因敲除小鼠和CCN2 高表達(dá)小鼠在熱量消耗方面的差異，觀察CCN2是否會(huì)影響脂肪組織的褐變，從而通過產(chǎn)熱影響能量消耗。

2 CCN蛋白與非酒精性脂肪肝癥狀的發(fā)生機(jī)制

2.1 CCN 蛋白調(diào)控非酒精性脂肪肝的纖維化 非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指非過度飲酒及其它明確損肝因素所致的、以肝細(xì)胞內(nèi)大量脂肪沉積為主要特征的疾病。Williams 等［10］在 NAFLD 的常見代謝情況下進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)作為其誘因之一的糖尿病，在人類和小鼠模型會(huì)誘發(fā)更嚴(yán)重的NALFD 纖維化形式，稱為非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）。Rachfal 等［11］的研究表明，在纖維化肝臟中，CCN2 的mRNA 和蛋白由成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞產(chǎn)生。Lo等［12］發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)的糖尿病小鼠模型的肝細(xì)胞中CCN2 的mRNA 和蛋白表達(dá)水平顯著升高，而 Twigg［3］使用中和性多克隆抗CCN2 抗體阻斷CCN2 蛋白，可部分預(yù)防糖尿病 NASH 模型中的纖維化。Paradis 等［13］的研究表明，CCN2表達(dá)在人類NASH 纖維化肝臟和血液中升高。Tong等［14］發(fā)現(xiàn)，在肝細(xì)胞過表達(dá)人CCN2的轉(zhuǎn)基因小鼠中加劇致病刺激，如四氯化碳和膽管結(jié)扎，導(dǎo)致肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)增加。Chen等［15］的研究表明，外泌體中的關(guān)鍵微小RNA 可能會(huì)調(diào)節(jié)促纖維化活化的肝星狀細(xì)胞中CCN2的表達(dá)，這表明對(duì)于纖維化運(yùn)用此方法可能是未來治療的趨勢(shì)。Kim 等［16］認(rèn)為采用系統(tǒng)性CCN1治療，有助于預(yù)防在高脂肪喂養(yǎng)的NAFLD小鼠模型中的纖維化。

CCN 蛋白作為代謝性疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵靶點(diǎn)，迄今為止尚未將CCN 與NAFLD 相結(jié)合的研究，因此在今后的疾病研究中應(yīng)該對(duì)這一空白加以彌補(bǔ)，為CCN蛋白研究擴(kuò)展新領(lǐng)域。

2.2 CCN 蛋白調(diào)控非酒精性脂肪肝的炎癥反應(yīng)非酒精性脂肪肝并發(fā)的炎癥大多是由營(yíng)養(yǎng)和能量過剩所致，是參與代謝的組織細(xì)胞的一種免疫應(yīng)答。NASH 作為較為嚴(yán)重的一種NAFLD 病理類型，發(fā)展成為肝纖維化、肝硬化等的風(fēng)險(xiǎn)性較大。“多重平行打擊”學(xué)說認(rèn)為NASH 是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果，較為準(zhǔn)確地解釋了NASH 的發(fā)病機(jī)制，包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic retieulum stress，ERS）、細(xì)胞凋亡、自噬、相關(guān)脂肪因子紊亂和腸道菌群因素等在內(nèi)的多種因素參與了其發(fā)病過程［17］。在這一過程中，參與代謝的組織（脂肪、肝臟、肌肉等）中TNF-α、IL-6等炎癥因子的水平升高［18］。Haukeland 等［19］對(duì) 22 例NAFLD 患者和25 例NASH 患者的血清與同年齡、同性別的健康人血清進(jìn)行對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)兩組患者血清中炎癥因子IL-6、TNF-α等的水平與對(duì)照組相比顯著升高。

CCN1 通過激活巨噬細(xì)胞中NF-κB，上調(diào)炎癥因子和趨化因子的表達(dá)，通過其細(xì)胞表面受體整合素αMβ2和syndecan-4誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中經(jīng)典激活的M1型應(yīng)答的基因表達(dá)變化，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β 和IL-6 的表達(dá)升高，IFNγ 和趨化因子（包括MIP-1α、MCP-3、Gro1、Gro2和IP-10）亦升高。這些因素可募集并激活更多的炎癥細(xì)胞，包括多形核中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞。同時(shí)，抗炎效應(yīng)子如 TGF-β1和IL-10Rβ 的表達(dá)減弱，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的進(jìn)一步擴(kuò)大［20］。Mo 等［21-22］認(rèn)為CCN1是胚胎發(fā)生過程中心血管發(fā)育的一個(gè)必需基因，而Lau［23］發(fā)現(xiàn)，成年期CCN1 的表達(dá)與炎癥密切相關(guān)。在炎癥細(xì)胞遷移和浸潤(rùn)過程中，炎癥刺激激活內(nèi)皮細(xì)胞，并表達(dá)黏附分子和細(xì)胞因子，而這些正是炎癥細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中的補(bǔ)體。CCN1和CCN2同樣在免疫細(xì)胞補(bǔ)體激活過程中起到重要作用［24］。Jun 等［25］和 Kubota 等［26］分別研究發(fā)現(xiàn)，CCN1 和CCN 家族的其他成員在組織損傷、慢性疾病和相關(guān)病理過程中的表達(dá)升高，包括動(dòng)物模型和人類患者中的纖維化和癌癥。

現(xiàn)有研究多針對(duì)于CCN 蛋白與風(fēng)濕等炎癥反應(yīng)，但對(duì)于代謝性炎癥的研究較少，隨著非酒精性脂肪肝患病率的逐年升高，CCN 與非酒精性脂肪肝炎癥反應(yīng)的關(guān)系或成為未來研究方向之一。

3 CCN 蛋白與非酒精性脂肪肝及其并發(fā)癥損傷的修復(fù)

3.1 CCN 蛋白調(diào)節(jié)膽管細(xì)胞分化修復(fù)損傷 肝臟是高度可再生器官，CCN1 在肝膽損傷修復(fù)的增殖和成熟階段起著關(guān)鍵作用。肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞是肝臟的兩種不同上皮細(xì)胞類型，它們對(duì)損傷的反應(yīng)不同。在肝臟中，CCN1 在二乙基亞硝胺誘導(dǎo)的肝癌中抑制肝細(xì)胞代償性增殖，從而抑制腫瘤的發(fā)生；然而，當(dāng)膽汁淤積損傷膽管細(xì)胞，CCN1 誘導(dǎo)膽管細(xì)胞增殖和膽管再生。

在膽汁淤積性損傷中，增殖期的主要修復(fù)反應(yīng)是膽管反應(yīng)，包括膽管細(xì)胞增生、膽管擴(kuò)張、肝祖細(xì)胞向膽管細(xì)胞的分化等。Kim 等［27］發(fā)現(xiàn)，CCN1對(duì)于因膽管結(jié)扎（bile duct ligation，BDL）或3，5-二乙氧基羰基-1，4-二氫可力丁（3，5-diethoxycarbonyl-1，4-dihydrocollidine，DDC）飲食造成的損傷后膽管再生至關(guān)重要，后者是模擬人膽汁淤積性肝病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。Ccn1D125A/D125A小鼠在BDL 之后的幾天內(nèi)死亡，而野生型小鼠在相同實(shí)驗(yàn)中存活下來。Ccn1D125A/D125A小鼠快速死亡是由于未發(fā)生膽管反應(yīng)，膽汁酸不能排入膽囊和腸道，而外漏入肝實(shí)質(zhì)，造成大面積肝壞死。此外，研究發(fā)現(xiàn)CCN1通過整合素αVβ5在膽管細(xì)胞中的參與而發(fā)揮作用，從而激活NF-κB 介導(dǎo)的JAG1 表達(dá)和膽管細(xì)胞增生所需的JAG1/NOTCH 信號(hào)。Kim等［27］和 Boulter 等［28］發(fā)現(xiàn)，CCN1 還激活肝星狀細(xì)胞中JAG1 的表達(dá)，通過JAG1/NOTCH 信號(hào)通路與肝祖細(xì)胞相互作用，誘導(dǎo)肝祖細(xì)胞向膽管細(xì)胞分化，促進(jìn)膽管再生。其機(jī)制可能與肝星狀細(xì)胞激活后分泌的JAG1 調(diào)節(jié)下游靶基因SOX9和Hes1在肝祖細(xì)胞中表達(dá)有關(guān)，SOX9和Hes1 作為 JAG1/NOTCH 信號(hào)通路下游重要的信號(hào)分子，在胚胎膽管的形成發(fā)展中起重要作用［29］，最終調(diào)控肝祖細(xì)胞向膽管細(xì)胞分化，促進(jìn)膽管細(xì)胞增生，修復(fù)膽管損傷。

這些研究結(jié)果表明，CCN1 通過激活αVβ5介導(dǎo)的 NF-κB和JAG1/NOTCH 信號(hào)通路而發(fā)揮作用，因此它對(duì)于膽管損傷再生中的膽管反應(yīng)是必不可少的。

3.2 CCN 蛋白對(duì)肝細(xì)胞纖維化的雙向調(diào)控 肝纖維化是多種慢性肝損傷導(dǎo)致的病理性修復(fù)反應(yīng)，其特征在于肝臟內(nèi)肌成纖維細(xì)胞大量增生和其帶來的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）蛋白過度沉積。近年來，人們開始探索CCN 蛋白在調(diào)控肝纖維化中的作用機(jī)制，尤其是它們?cè)诟涡菭罴?xì)胞激活中的作用。肝星狀細(xì)胞位于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞之間的竇間隙Disse 腔中，在正常肝臟內(nèi)處于靜息狀態(tài)，作為肝纖維化的原發(fā)效應(yīng)細(xì)胞，活化的肝星狀細(xì)胞分化為成纖維細(xì)胞，產(chǎn)生大量的ECM［30］。CCN1～5在肝星狀細(xì)胞活化過程中的表達(dá)均呈現(xiàn)上調(diào)的趨勢(shì)，其中CCN2 可顯著增強(qiáng)肝星狀細(xì)胞的激活表型，這是肝星狀細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的中心通路；CCN4 具有促進(jìn)纖維化的調(diào)控作用；CCN1 則可表現(xiàn)出抑制纖維化作用；而 CCN3和CCN5 一起，可減輕 CCN2 和CCN4的促進(jìn)纖維化作用［31］。

CCN1 加速成熟階段的基質(zhì)重塑，并限制纖維化，當(dāng)肝臟遭受慢性損傷或由于肝毒素（如四氯化碳）中毒或膽汁淤積引起的損傷時(shí)，成纖維細(xì)胞被激活，產(chǎn)生 ECM，從而修復(fù)損傷組織。Kim 等［16］發(fā)現(xiàn)，在四氯化碳中毒和膽汁淤積2 種損傷模型中，CCN1通過誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞衰老來抑制和限制纖維化，從而導(dǎo)致抗纖維化的衰老相關(guān)分泌表型（senescenceassociated secretory phenotype，SASP）蛋白的表達(dá)。Kim 等［16］和 Borkham-Kamphorst 等［32］發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞特異性缺失CCN1的小鼠患有加重的纖維化，并伴有成纖維細(xì)胞衰老缺陷，肝細(xì)胞中CCN1的過表達(dá)加速成纖維細(xì)胞衰老從而減少肝纖維化。

此外，研究發(fā)現(xiàn)施用純化的CCN1蛋白會(huì)加速預(yù)先建立的纖維化的消退。通過觸發(fā)肝成纖維細(xì)胞中的細(xì)胞衰老，CCN1 阻止了這些產(chǎn)生ECM 的細(xì)胞的增殖并將其轉(zhuǎn)化為ECM 降解的細(xì)胞，從而加速了纖維化的消退。CCN1 在肝損傷前期激活肝星狀細(xì)胞以修復(fù)損傷，在后期限制纖維化以促進(jìn)組織完整性，因此CCN1在肝損傷修復(fù)過程中扮演重要角色。

3.3 CCN1 對(duì)非酒精性脂肪肝并發(fā)癥的調(diào)控 非酒精性脂肪肝與糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)，而慢性皮膚損傷是糖尿病最為常見也最為嚴(yán)重的一種并發(fā)癥。目前研究認(rèn)為，由于糖尿病患者血糖、血脂等基礎(chǔ)代謝失調(diào)致使局部皮膚微環(huán)境紊亂，繼而影響到損傷部位參與創(chuàng)面修復(fù)的細(xì)胞的功能，最后傷口發(fā)生持續(xù)炎癥及愈合障礙［33］。

Stramer 等［34］和 Gurtner 等［35］發(fā)現(xiàn)，在傷口愈合和損傷修復(fù)過程中，無論器官或組織如何，通常都要經(jīng)歷3 個(gè)階段，這3 個(gè)階段在時(shí)間上重疊但功能上不同：在初始階段，免疫細(xì)胞對(duì)抗微生物并清除細(xì)胞碎片；在增殖階段，肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生大量ECM，以促進(jìn)組織完整性和實(shí)質(zhì)細(xì)胞的增殖；最后，在成熟階段重建臨時(shí)ECM，以重建原始未損傷組織的結(jié)構(gòu)。由于CNN1結(jié)構(gòu)的特殊性及受體的多樣性，決定了其廣泛參與了機(jī)體胚胎發(fā)育、創(chuàng)口愈合、炎癥起始等病理生理過程［36］。

Lau［37］證明CCN1通過特異性整合素受體與不同細(xì)胞類型相互作用，從而調(diào)節(jié)損傷修復(fù)的每個(gè)階段。Jun 等［38］認(rèn)為，在皮膚損傷后，CCN1 在炎癥期和成熟期以雙向方式被上調(diào)：在炎癥期，通過結(jié)合巨噬細(xì)胞和凋亡細(xì)胞中的整合素 αVβ3/αVβ5，CCN1 作為一種橋接分子刺激中性粒細(xì)胞清除；在成熟階段，CCN1 通過整合素α6β1結(jié)合到肌成纖維細(xì)胞的CT 結(jié)構(gòu)域，從而觸發(fā)肌成纖維細(xì)胞衰老來抑制和限制纖維化。在皮膚傷口愈合的炎癥階段，CCN1 的一個(gè)顯著活性是刺激凋亡細(xì)胞的吞噬清除。中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)是創(chuàng)傷后最先發(fā)生的事件之一，以抵御微生物感染。然而，中性粒細(xì)胞壽命短暫，并迅速經(jīng)歷凋亡和壞死。Silva［39］發(fā)現(xiàn)，凋亡的中性粒細(xì)胞必須被移除才能繼續(xù)愈合，因?yàn)檫@些細(xì)胞會(huì)發(fā)生繼發(fā)性壞死，并分泌蛋白酶和細(xì)胞因子，導(dǎo)致進(jìn)一步的組織損傷。從機(jī)理上講，CCN1 作為橋接分子，與磷脂酰絲氨酸結(jié)合，磷脂酰絲氨酸是凋亡細(xì)胞上的吞噬信號(hào)，與巨噬細(xì)胞中的αVβ3/αVβ5結(jié)合，從而觸發(fā)凋亡中性粒細(xì)胞的吞噬清除，見圖1［40］。 Jun 等［38］發(fā)現(xiàn)，Ccn1D125A/D125A小鼠的傷口缺乏由CCN1 介導(dǎo)的凋亡中性粒細(xì)胞清除，停滯在炎癥階段，導(dǎo)致向增殖階段的進(jìn)展受阻。

Figure 1.The role of CCN1 in wound healing［40］.In the inflammatory phase，CCN1 stimulates the clearance of apoptotic neutrophils，allowing wound healing to progress to the proliferation phase in which myofibroblasts produce extracellular matrix（ECM）to promote tissue integrity.During the maturation phase，CCN1 induces cellular senescence in myofibroblasts to stimulate matrix remodeling and limit fibrosis.圖1 CCN1在傷口愈合過程中的作用

Jun 等［41］發(fā)現(xiàn)，在增殖階段，成纖維細(xì)胞、周細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞樣細(xì)胞可轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞并產(chǎn)生ECM，以促進(jìn)組織完整性和細(xì)胞增殖，當(dāng)愈合進(jìn)入成熟階段時(shí)，則會(huì)通過經(jīng)歷凋亡、衰老、去分化或譜系重編程而停止產(chǎn)生ECM。然而，Bochaton-Piallat等［42］和Wynn等［43］均認(rèn)為，如果損傷是慢性的或傷口愈合不受控制，肌成纖維細(xì)胞不受控制的刺激會(huì)導(dǎo)致纖維化瘢痕形成和器官功能喪失。Jun 等［38］發(fā)現(xiàn)，皮膚創(chuàng)傷的炎癥階段之后，CCN1 水平下降，但在愈合階段又上升。CCN 蛋白與皮膚創(chuàng)面修復(fù)關(guān)系密切，因此在肥胖、非酒精性脂肪肝等基礎(chǔ)代謝失調(diào)致使局部皮膚損傷以及損傷修復(fù)障礙的研究中，CCN蛋白可以作為一個(gè)新靶點(diǎn)和新方向。

4 結(jié)語

CCN 蛋白參與肥胖和非酒精性脂肪肝發(fā)生、發(fā)展過程中關(guān)鍵細(xì)胞信號(hào)通路的調(diào)控，但目前對(duì)于CCN 家族成員的蛋白生物學(xué)功能在肥胖和非酒精性脂肪肝中作用機(jī)制的研究較為有限，主要集中在CCN1 和CCN2 分子水平的調(diào)控和作用機(jī)制。因此，CCN 家族蛋白的生物學(xué)特性、作用機(jī)制和臨床應(yīng)用有更廣闊的研究空間。這些研究對(duì)于今后進(jìn)一步闡明肥胖和非酒精性脂肪肝發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的分子機(jī)制具有重要意義，而且CCN蛋白可能在基因診斷、基因治療及轉(zhuǎn)歸預(yù)后等方面有較大臨床應(yīng)用前景。