桃核承氣湯對子宮內(nèi)膜異位癥患者臨床療效及可能作用機制研究

王紅宇　冀成玉　常娜

摘要 目的：探究桃核承氣湯對子宮內(nèi)膜異位癥（EMT）患者臨床療效及可能作用機制。方法：選取2011年6月至2017年6月北京市海淀醫(yī)院收治的EMT患者70例作為研究對象，按照入院先后順序法隨機分為對照組和觀察組，每組35例。2組均予以西醫(yī)治療，觀察組再予以桃核承氣湯加減治療。比較2組治療前、治療8周后性激素、VEGF、卵巢功能、癥狀積分、血液流變學、免疫學的變化。結果：治療8周后，觀察組患者血清E2、P、VEG水平、黃體期和卵泡期PI、RI、PSV改善效果均優(yōu)于對照組（P<0.05）。治療8周后，觀察組在臨床癥狀積分改善及高切全血黏度、低切全血黏度、血漿黏度、紅細胞沉降率、紅細胞聚集指數(shù)、纖維蛋白原改善效果均優(yōu)于對照組（P<0.05）。2組糖類抗原125（CA125）、子宮內(nèi)膜抗體（EmAb）陽性率較治療前均顯著下降（P<0.05），治療8周后觀察組以上指標水平均顯著低于對照組（P<0.05）。結論：桃核承氣湯能改善抑制性激素和VEGF，提高卵巢功能，從而改善癥狀，提高療效。

關鍵詞 桃核承氣湯;子宮內(nèi)膜異位癥;性激素;卵巢功能;血管內(nèi)皮生長因子;療效;癥狀積分;糖鏈抗原

Abstract Objective：To explore the clinical therapeutic effects and possible mechanism of Taohe Chengqi Decoction on patients with endometriosis （EMT）.Methods：A total of 70 patients with EMT were randomly divided into a control group and a study group.Both groups were treated with Western medicine，and the study group was treated with modified Taohe Chengqi Decoction based on the control group.The changes of sex hormone，VEGF，ovarian function，symptom score，hemorheology and immunology were observed and compared between the 2 groups before and after 8 weeks of treatment.Results：After 8 weeks of treatment，the level of serum E2，P，VEG，PI，RI and PSV in luteal and follicular phase in the study group were better than those in the control group （P<0.05）.After 8 weeks of treatment，the improvement of clinical symptom scores，high shear whole blood viscosity，low shear whole blood viscosity，plasma viscosity，ESR，RBC aggregation index and fibrinogen in the study group was better than those in the control group （P<0.05）.The positive rates of CA125 and EMAb in the 2 groups were significantly lower than those before treatment （P<0.05），and the levels of the above indexes in the study group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）.Conclusion：Taohe Chengqi Decoction could improve the inhibition of sex hormones and VEGF，the ovarian function，so as to improve the symptoms and the therapeutic effects.

Keywords Taohe Chengqi Decoction; Endometriosis; Sex hormone; Ovarian function; Vascular endothelial growth factor; Therapeutic effects; Symptom integral; Glucose chain antigen

中圖分類號：R271.9;R271.14;R711.71文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.11.017

子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis，EMT）是指具有生長功能子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮腔被覆黏膜以外其他部位，如膀胱、輸卵管、腎、肺等，在卵巢激素上發(fā)生周期性出血，伴有周圍纖維組織增生、粘連等，臨床表現(xiàn)為漸進性痛經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)、性交痛、不孕等，是臨床常見病、多發(fā)病、疑難病。報道[1]稱，EMT中有3%～10%育齡婦女受累，35%～50%痛經(jīng)，20%～60%存在慢性盆腔痛，這嚴重影響婦女身心健康。西醫(yī)治療多采用激素療法和手術療法。激素療法能緩解癥狀，但不良反應大，術后復發(fā)率高。手術治療有一定療效，但創(chuàng)傷性大，費用高。而隨著中西醫(yī)結合在臨床上廣泛運用，中醫(yī)辨證論治、整體觀念治療EMT在提高療效、改善癥狀上優(yōu)勢性明顯。

中醫(yī)將此病歸屬為“經(jīng)行腹痛”“不孕”范疇，因產(chǎn)后、術后血室正開，外邪乘虛而入于胞中，瘀阻沖任，離經(jīng)之血蓄積下焦，瘀血阻滯沖任、胞宮、胞脈則不通則痛[2]。氣為血之帥，氣行則血行，瘀血內(nèi)阻影響氣血運行，氣機不暢則血停，氣滯血瘀阻礙全身氣機，形成痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)等病癥，病程日久纏綿難愈，耗傷氣血，氣虛無力則加重瘀血癥狀。故在治療上強調(diào)理氣、活血化瘀、軟堅散結。桃仁承氣湯是《傷寒論》中活血化瘀經(jīng)典方劑，主治下焦蓄血證，具有逐瘀瀉熱功效。本次研究采用桃核承氣湯治療EMT取得較好結果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年6月至2017年6月在北京市海淀醫(yī)院收治的EMT患者70例作為研究對象，按照入院先后順序法，分成對照組和觀察組，每組35例。2組患者年齡、病程、癥狀積分、VAS評分、痛經(jīng)積分、伴隨癥狀積分、CA125比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（倫理審批號：2011年14號）。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷標準參考《婦產(chǎn)科學》[3]進行，表現(xiàn)為繼發(fā)性痛經(jīng)，進行性加重，慢性盆腔痛，子宮后傾固定，直腸子宮凹陷，宮骶韌帶或子宮后壁方觸痛結節(jié)，一側(cè)或雙側(cè)附件區(qū)囊性實性包塊，活動度差，超聲檢查為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫呈圓形或橢圓形，和子宮粘連，囊壁厚且粗糙，囊內(nèi)有絮狀光點。中醫(yī)診斷標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]進行，辨證為“經(jīng)行腹痛”，證型為氣滯血瘀證。主癥經(jīng)前下腹脹痛，經(jīng)色黯紅，塊下痛減，附件區(qū)有結節(jié)包塊，經(jīng)前乳房脹痛，次癥為腹痛拒按，胸悶不適，性交疼痛。舌脈為舌紫黯，舌邊有瘀斑，苔薄白，脈弦。

1.3 納入標準 1）符合以上中醫(yī)、西醫(yī)雙重診斷標準;2）年齡20～40歲，性別不限;3）病史資料完整，服藥期間采用有效避孕措施;4）患者簽署知情同意書;5）月經(jīng)周期規(guī)律，卵巢囊腫<3 cm。

1.4 排除標準 1）合并盆腔炎、子宮肌瘤、生殖器癌等其他腫瘤者;2）原發(fā)性痛經(jīng)或其他原因引起的痛經(jīng)，盆腔包塊，結節(jié)者;3）合并嚴重心、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病;4）CA125>200 U/mL;5）嚴重過敏者;6）曾接受其他中藥或西藥治療時間<4周者。

1.5 脫落與剔除標準 1）研究中自然脫落、失訪者;2）依從性差，無法判斷療效者;3）未按規(guī)定用藥或資料不全影響療效判斷者。

1.6 治療方法 對照組在月經(jīng)來潮第1天開始口服達那唑膠囊（華潤紫竹藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：20190129）0.2 g/次，2次/d，連續(xù)治療8周。觀察組則予桃仁承氣湯加減治療，桃仁承氣湯藥物組成有桃仁15 g、赤芍、酒大黃、芒硝、當歸各10 g、甘草6 g。上述中藥材均由我院中藥房提供。以上藥物水煎煮，取汁400 mL，分早晚2次服完，每日1劑，連續(xù)治療8周。另外隨癥加減，瘀血明顯加延胡索、皂角刺各10 g;氣滯明顯加香附、青皮各10 g;腎虛加女貞子、桑寄生各10 g;濕熱明顯加茯苓、白術、薏苡仁各10 g;寒凝明顯加烏藥15 g;發(fā)熱加柴胡、荊芥、蒲公英各10 g。

1.7 觀察指標

觀察2組治療前、治療8周后性激素、VEGF、卵巢功能、癥狀積分、血液流變學、免疫學變化并比較。

1.7.1 2組患者性激素和VEGF比較 觀察2組治療前、治療8周后性激素E2、P、VEGF變化并比較?？崭钩槿§o脈血3 mL，3 000 r/min離心15 min，-70 ℃冰箱中保存，將稀釋樣品0.1 mL加入反應孔中，置于恒溫中孵育60 min，PBS緩沖液沖洗，設置空白孔、陰性對照孔和陽性對照孔，加入酶標抗體0.1 mL，置于恒溫中孵育60 min，PBS緩沖液沖洗，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測[5]。

1.7.2 2組患者卵巢功能評價 觀察2組治療前、治療8周后卵巢功能變化并比較。同時用彩色多普勒超聲對患者黃體期/卵泡期卵泡基底動脈PSV、PI、RI進行測定，分為黃體期、卵泡期[6]。

1.7.3 2組患者血液流變學指標比較 觀察2組治療前、治療8周后血液流變學指標高切全血黏度、低切全血黏度、血漿黏度、紅細胞沉降率、紅細胞聚集指數(shù)、纖維蛋白原變化并比較[7]?？崭钩槿§o脈血3 mL，3 000 r/min離心15 min，-70 ℃冰箱中保存，采用旋轉(zhuǎn)式全血黏度計和血漿黏度計進行檢測，儀器由北京普利生有限公司提供。

1.7.3 2組患者免疫學指標評價 觀察2組治療前、治療8周后CA125、EmAb陽性率變化并比較?？崭钩槿§o脈血3 mL，3 000 r/min離心15 min，-70 ℃冰箱中保存。采用電化學發(fā)光法檢測CA125，采用斑點法檢測EmAb陽性率[8]。

1.7.4 2組患者相關指標積分比較 觀察2組治療前、治療8周后癥狀痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、不孕、性交痛、肛門墜脹積分變化并比較。按照癥狀無-重度計為0～6分，2分一個等級程度，分數(shù)越高，病情越重。VAS評分則將一把標有0～10刻度尺子讓患者根據(jù)自我疼痛感知進行標記，然后進行統(tǒng)計。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料應用均數(shù)±標準差表示，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，應用t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者性激素和VEGF比較 治療8周后2組E2、P、VEGF較治療前均顯著下降（P<0.05），治療8周后觀察組以上指標均顯著低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者卵巢功能指標比較 治療8周后2組黃體期和卵泡期PI、RI較治療前均顯著下降，PSV較治療前顯著升高（P<0.05），治療8周后觀察組黃體期和卵泡期PI、RI顯著低于對照組，PSV顯著高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者相關癥狀評分比較 治療8周后2組痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、不孕、性交痛、肛門墜脹較治療前均顯著下降（P<0.05），治療8周后觀察組以上癥狀積分均顯著低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.4 2組患者血液流變學比較 治療8周后2組高切全血黏度、低切全血黏度、血漿黏度、紅細胞沉降率、紅細胞聚集指數(shù)、纖維蛋白原較治療前均顯著下降（P<0.05），治療8周后觀察組以上指標均顯著低于對照組（P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者免疫學指標比較 治療8周后2組CA125、EmAb陽性率較治療前均顯著下降（P<0.05），治療8周后觀察組以上指標水平均顯著低于對照組（P<0.05）。見表6。

3 討論

中醫(yī)記載稱“帶下、經(jīng)水不利，少腹?jié)M痛，經(jīng)一月再見”，“瘀血留滯作癓，唯婦人有之，或憂思傷脾，氣虛而滯，或積勞積弱，氣弱而不行，總由氣動之時，余血未凈，而一有所逆，則留滯日積而漸以成癓也”?？梢奅MT基礎病理產(chǎn)物是瘀血，EMT實質(zhì)是離經(jīng)之血，瘀積日久而成癓積，雖然其病理產(chǎn)物是瘀血，但因正氣虛弱、血氣失調(diào)、痰瘀互結是關鍵，其主要病機是瘀、虛、痰[9]。故在治療上要活血化瘀通絡。

桃仁承氣湯出自《傷寒論》，方藥由桃仁、大黃、赤芍、芒硝等組成，桃仁能破血、活血化瘀，可治血脈閉阻引起疼痛不適，能消除蓄血、解凝、消散積血，特別是肝氣郁結引起的蓄血之結。大黃能破積滯、行瘀血，通利瀉熱，和桃仁配伍能加強活血化瘀功效，兩者共為君藥[10]。芒硝苦寒，能軟堅散結、消散惡血;桂枝通行血脈，能加強活血化瘀，又能避免寒凝血脈之弊，當歸甘溫，歸肝心經(jīng)，能和血補血，尾破血，身和血。補中有動、行中有補，為血中氣藥，也為血中圣藥也。其甘溫之性能補血，又能活血調(diào)經(jīng)、止痛，故有活血止痛功效[11];赤芍益氣養(yǎng)血、緩急止痛，補血調(diào)經(jīng)，以上藥物共為臣藥[12]。甘草調(diào)和諸藥，緩沖諸藥藥性，使瘀血得化，經(jīng)脈得養(yǎng)而痛止，為佐藥。

現(xiàn)代藥理學認為，桃仁抑制抗體產(chǎn)生，抑制血小板聚集，對血流阻滯、血行障礙有改善作用，促進凝血塊吸收，也能擴張血管、增強組織血流量，抑制血小板聚集[13]。當歸對子宮平滑肌有雙向作用調(diào)節(jié)子宮平滑肌收縮，解除痙攣，同時抑制血小板聚集，降低血液黏稠性，防止血栓形成，改善瘀血狀態(tài)。桂枝中有機酸類能解痙鎮(zhèn)痛，抗血小板聚集，抗凝血，抗過敏，抑菌，抗炎作用，能改善盆腔血液循環(huán)，緩解下腹疼痛[14]。赤芍能改善血管內(nèi)皮功能，降低血液黏稠度，抑制血小板活化和經(jīng)濟，促進纖維蛋白原溶解，改善血液濃、黏、聚、凝狀態(tài)。芒硝能減少新生內(nèi)膜、中膜平滑肌細胞陽性細胞數(shù)，抑制平滑肌細胞增殖，抑制內(nèi)膜增生;甘草能抑制血小板聚集，增強巨噬細胞吞噬功能和增強細胞免疫功能，抑制體液免疫功能[15]。

CA125是高分子量黏液性糖蛋白，是上皮性卵巢癌腫瘤標志物，在各種體液中有較高程度表達，主要存在于子宮內(nèi)膜、輸卵管中，當CA125抗原組織異常增生時，血液中CA125濃度會顯著升高，異位子宮內(nèi)膜有較強分泌CA125功能[16]，而當藥物應用后，其水平下降則說明有效，且復發(fā)值會下降。EMAb是以子宮內(nèi)膜為靶抗原會引起一系列免疫病理效應的自身抗體，一方面是異位子宮內(nèi)膜刺激機體免疫系統(tǒng)，促使多克隆B細胞活化，產(chǎn)生自身抗體，另外一方面是機體免疫系統(tǒng)失常所致。EMAb是EMT標志性抗體，特異性往往可達到90%～100%[17]，結果顯示，經(jīng)桃仁承氣湯治療后，EMAb陽性率下降顯著，可見其能抑制自身抗體產(chǎn)生，從而促進免疫功能平衡。

中醫(yī)認為血瘀是EMT病理實質(zhì)，血瘀一旦形成則會造成細胞周圍環(huán)境改變，組織灌注不足，則缺血缺氧，細胞聚集增加，造成血液流變學參數(shù)異常改變[18]，結果可見，采用桃仁承氣湯治療后，高切全血黏度、低切全血黏度、血漿黏度、紅細胞沉降率、紅細胞聚集指數(shù)、纖維蛋白原均顯著下降，這說明該方能促進EMT血液循環(huán)，消除微循環(huán)障礙，能改善血液流變學和凝固性，抑制血小板活化，促纖、抗凝、抗血栓。

VEGF能促進內(nèi)皮細胞有絲分裂，增強血管新生能力，其由巨噬細胞產(chǎn)生，促使子宮血管新生，導致新生血管網(wǎng)血流豐富，內(nèi)膜供氧充分，刺激內(nèi)膜不斷生長。報道[19]稱，活血化瘀類中藥湯劑能通過非甾體激素從而抑制內(nèi)膜細胞，影響異位內(nèi)膜超微結構，能提高下丘腦-β內(nèi)啡肽水平，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，且能提高血漿β內(nèi)啡肽含量，從而調(diào)節(jié)子宮功能。結果顯示，E2、P、PI、RI均顯著下降，PSV顯著升高，可見該湯劑可改善性激素和卵巢功能，從而有效改善不孕、痛經(jīng)癥狀。

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（2019-04-23收稿 責任編輯：蒼寧）