炙甘草湯臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

王安鑄　馬曉昌

摘要 炙甘草湯作為治療“脈結(jié)代，心動(dòng)悸”的名方，在心律失常的治療上取得了不錯(cuò)療效。在臨床實(shí)踐中不應(yīng)拘泥于此，而應(yīng)該發(fā)揮中醫(yī)整體觀、“異病同治”的優(yōu)勢(shì)，拓展炙甘草湯的運(yùn)用。

關(guān)鍵詞 炙甘草湯;中藥;臨床;基礎(chǔ);心血管;腫瘤;血液系統(tǒng);研究進(jìn)展

Abstract As a famous prescription for treatment of “intermittent pulse and severe palpitation”，Zhigancao Decoction has good therapeutic effects in the treatment of arrhythmia.We should not confine ourselves to this in clinical practice，but should give full play to the advantages of the holistic view of TCM and “treating different diseases with the same treatment”，and expand the use of Zhigancao Decoction.In this paper，the clinical research and basic experiments of Zhigancao Decoction were collected and summarized，and the literature on the cardiovascular，tumor and blood system of Zhigancao Decoction was summarized，so as to provide help for the further research of Zhigancao Decoction.

Keywords Zhigancao Decoction; Traditional Chinese medicine; Clinical; Basic; Cradiovascular; Tumor; Blood system; Research progress

中圖分類號(hào)：R289.4;R735.7文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.11.029

炙甘草湯最早見于張仲景《傷寒論》，原文“傷寒，脈結(jié)代，心動(dòng)悸，炙甘草湯主之”。在《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治第六》中以《千金翼》炙甘草湯論述，“治虛勞不足”?！督饏T要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治第七》中以《外臺(tái)》炙甘草湯論述，“治肺痿涎唾多，心中溫溫液液者”。該方由炙甘草、生姜、桂枝、人參、生地黃、阿膠、麥門冬、麻仁、大棗組成，諸藥合用，補(bǔ)氣養(yǎng)血，調(diào)和陰陽。臨床上常用于治療心血管疾病，對(duì)于其他系統(tǒng)的疾病也有所應(yīng)用?，F(xiàn)將對(duì)炙甘草的臨床應(yīng)用及現(xiàn)代藥理研究進(jìn)行綜述。

1 分類

1.1 心律失常

1.1.1 臨床應(yīng)用 應(yīng)飛等[1]對(duì)炙甘草湯治療緩慢性心律失常的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，納入研究文獻(xiàn)7篇，均為隨機(jī)對(duì)照研究，共619例患者。結(jié)果表明，對(duì)于治療緩慢性心律失常的治療，炙甘草湯在提高心率、改善癥狀方面優(yōu)于阿托品，且不良反應(yīng)少。杜明遠(yuǎn)等[2]對(duì)炙甘草湯治療室性期前收縮的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析，最終納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)17篇，共1 405例病例。結(jié)果表明，炙甘草湯與常規(guī)抗心律失常藥物（胺碘酮、美西律、心律平、倍他樂克）相比，對(duì)室性期前收縮患者室早次數(shù)的減少、臨床癥狀、中醫(yī)癥狀的改善效果更好，且不良反應(yīng)少。

1.1.2 實(shí)驗(yàn)室研究 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示炙甘草湯對(duì)缺血及再灌注、過敏、藥物、離子紊亂誘發(fā)的心律失常有效。連曉媛等[3]發(fā)現(xiàn)炙甘草湯可以降低急性心肌缺血誘發(fā)的大鼠模型室早、室速及心律失常的總發(fā)生率;張曉云等[4]研究發(fā)現(xiàn)，缺血缺氧可以改變豚鼠左心室流出道的自律性，炙甘草湯可以拮抗左心室流出道慢反應(yīng)自律細(xì)胞的異常電信號(hào)，起到抗心律失常的作用。炙甘草湯注射液靜脈注射可以減低健康、“陰虛”小鼠心律失常的程度，且“陰虛”小鼠更明顯[5];對(duì)“血虛”[6]“脾虛”[7]動(dòng)物模型的心律失常，炙甘草湯具有同樣作用。炙甘草湯可以拮抗過組胺等過敏遞質(zhì)誘發(fā)的觸發(fā)性心律失常[8]，對(duì)烏頭堿、氯化鈣誘發(fā)的室性心律失常[9]，電解質(zhì)紊亂如低鉀[10-11]、低鎂[12]誘發(fā)的心律失常也有作用。

1.1.3 機(jī)制探討 心肌細(xì)胞上存在多個(gè)相互作用、維持正常電活動(dòng)的離子通道，若某種通道功能、數(shù)目發(fā)生異常，則可能誘發(fā)心律失常，其中起主要作用的通道，也是抗心律失常藥物的最佳靶點(diǎn)[13]。心肌細(xì)胞上鈣通道包括ICa-L和ICa-T（L型和T型鈣），ICa-T對(duì)動(dòng)作電位影響小，ICa-L作為平臺(tái)期內(nèi)向電流的主要成分，是鈣通道阻滯劑的作用靶點(diǎn)。鈣內(nèi)流發(fā)生變化，細(xì)胞內(nèi)鈣含量增加，正向鈉/鈣交換增強(qiáng)，易發(fā)生早后除極電位觸發(fā)活性，隨著鈉離子含量的增加，反向促進(jìn)鈉/鈣交換，發(fā)生晚后除極電位，所以鈣或鈉通道阻滯劑都可以作用于觸發(fā)性心律失常[14]。研究發(fā)現(xiàn)炙甘草湯含藥血清可抑制兔心肌細(xì)胞抑制ICa-L，發(fā)揮抗心律失常的作用[15]。瞬間外向鉀（Ito）通道是心肌細(xì)胞膜上重要的K+通道，其分布密度從心內(nèi)膜到心外膜遞增，這種解剖學(xué)上的分布易產(chǎn)生跨壁復(fù)極差異、形成折返微環(huán)路，誘發(fā)2相折返室性心律失常[16]。研究發(fā)現(xiàn)炙甘草湯含藥血清可以抑制Ito發(fā)揮抗心律失常的作用[17-18]。I類抗心律失常藥物作用于心肌細(xì)胞的Na+通道，長期使用有致心律失常的作用[19]。炙甘草湯應(yīng)用于心律失常不良反應(yīng)少，其機(jī)制可能與對(duì)INa用無明顯影響有關(guān)[20]。

1.2 心力衰竭

1.2.1 臨床應(yīng)用 炙甘草湯應(yīng)用于心律失常的患者在臨床治療中十分常見，王志萍[21]觀察發(fā)現(xiàn)擴(kuò)張型心肌病心力衰竭患者治療加用炙甘草湯，療效較單純西藥更好。楊紅亞和楊寬[22]觀察基礎(chǔ)治療加炙甘草湯治療慢性心力衰竭患者發(fā)現(xiàn)，患者的生命質(zhì)量得到改善。敖麗麗和李炫諭[23]觀察發(fā)現(xiàn)炙甘草湯聯(lián)合地高辛對(duì)慢性心力衰竭患者的治療效果更好。心力衰竭是心血管疾病的晚期狀態(tài)，一方面心力衰竭可能合并多種心律失常，另一方面心律失常不僅是心力衰竭的重要誘因，也是心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的因素[24]。心力衰竭時(shí)發(fā)生心律失常的機(jī)制尚不明確，心臟結(jié)構(gòu)變化引起的折返是室性心律失常的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[25];離子通道、調(diào)節(jié)蛋白等“致心律失常重構(gòu)”是電生理基礎(chǔ)[26]?？剐穆墒СＫ幬锍＞哂胸?fù)性肌力、致心律失常的作用[27]，因此心力衰竭患者在選用時(shí)應(yīng)該慎重。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀、標(biāo)本兼治，炙甘草湯復(fù)方多作用于多靶點(diǎn)，可以為心力衰竭患者合并心律失常提供新思路。

1.2.2 機(jī)制探討 組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）包括TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-9，是抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）活性的一組多功能因子。心室重構(gòu)作為心力衰竭發(fā)展過程中基本病理機(jī)制，與MMPs、TIMPs關(guān)系密切。MMPs與TIMPs處于動(dòng)態(tài)平衡之中，MMPS表達(dá)的增強(qiáng)及TIMPs作用的減弱在心肌重構(gòu)過程中發(fā)揮了重要作用[28-29]。由于MMPS在心力衰竭患者體內(nèi)表達(dá)增強(qiáng)，通過測(cè)定MMPS的含量及活性可以間接反映患者心室重構(gòu)的狀態(tài)[30]。張志剛和芮素芳[31]通過比較炙甘草湯與真武湯發(fā)現(xiàn)，炙甘草湯可以降低MMP-9、增加TIMP-1，對(duì)心率、血壓、心排量等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)也有改善作用，提示炙甘草湯在慢性心力衰竭患者的治療中有積極的一面。炙甘草湯改善心肌纖維化的作用在心房顫動(dòng)新西蘭兔模型中也有體現(xiàn)[32]。

1.3 保護(hù)心肌

1.3.1 臨床應(yīng)用 《難經(jīng)·十四難》云：“損其心者，調(diào)其榮衛(wèi)”。炙甘草湯中炙甘草、人參、生姜、大棗合用補(bǔ)益中焦，使氣血有化生之源，氣血足則心脈養(yǎng)。因此炙甘草湯在治療病毒性心肌炎方面也有不錯(cuò)的療效。張紅新[33]觀察發(fā)現(xiàn)病毒性心肌炎常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用炙甘草湯，對(duì)降低心肌酶、改善心電圖的效果更顯著。

1.3.2 機(jī)制探討 鄺志斌[34]對(duì)慢性病毒性心肌炎的小鼠模型進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)炙甘草湯組小鼠心肌組織纖維化程度低、細(xì)胞凋亡少。王智和徐瑞鑫[35]觀察結(jié)扎冠脈的心肌缺血大鼠模型發(fā)現(xiàn)炙甘草湯可以降低血清中肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）的濃度，發(fā)揮保護(hù)心肌的作用。陳蘭英等[36]同樣發(fā)現(xiàn)炙甘草湯可以降低心肌酶指標(biāo)，并且發(fā)現(xiàn)炙甘草湯可以使氣血兩虛證大鼠模型的炎性反應(yīng)指標(biāo)超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、炎性反應(yīng)遞質(zhì)（IL-2、TNF-α）升高，提示炙甘草湯保護(hù)心肌細(xì)胞的作用可能是通過增強(qiáng)免疫功能發(fā)揮的。炙甘草湯可以增加活性氧（ROS）活性，減低超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）含量，增強(qiáng)大鼠心肌抗氧化的能力，減輕氧化自由基對(duì)心肌的損害，發(fā)揮保護(hù)心肌的作用[37]。

1.4 造血功能

唐容川在《血證論》中把炙甘草湯譽(yù)為“生血之源，導(dǎo)血之流，真補(bǔ)血之第一方”，炙甘草湯也常應(yīng)用于氣血虧虛的患者。紅系爆式集落形成單位（BFU-E）在造血細(xì)胞研究中是重要參考指標(biāo)[38-40]，研究發(fā)現(xiàn)添加炙甘草湯細(xì)胞培養(yǎng)上清可以促進(jìn)BFU-E中的細(xì)胞增長，提示炙甘草湯可能通過刺激細(xì)胞因子發(fā)揮生血作用[41]。轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）是維持干細(xì)胞儲(chǔ)存的關(guān)鍵生理因子，低濃度的TGF-β1對(duì)未成熟造血干細(xì)胞的誘導(dǎo)具有可逆作用，不會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并且還能防止未成熟造血干細(xì)胞標(biāo)志物黏液樣蛋白（CD34）丟失[42]。粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）本是促進(jìn)粒細(xì)胞增殖的細(xì)胞因子，近年研究發(fā)現(xiàn)具有動(dòng)員外周造血干細(xì)胞的作用[43]。馬鵬等[44]觀察發(fā)現(xiàn)炙甘草湯具有刺激生血的作用，可能與促進(jìn)TGF-β1和G-CSF的分泌有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)炙甘草湯對(duì)促血小板生成素（TPO）也具有刺激作用[45]。

1.5 腫瘤

腫瘤是人體陰陽失衡的一種病理狀態(tài)，腫瘤的治療存在較大的不良反應(yīng)，對(duì)人體陰陽是進(jìn)一步的損害。張景岳言“善補(bǔ)陽者，必于陰中求陽，則陽得陰助而生化無窮;善補(bǔ)陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭”。炙甘草湯方中既有生地黃、麥冬、阿膠這種補(bǔ)陰藥，又有少量桂枝溫通陽氣，陰陽并調(diào)。炙甘草湯可以降低蒽環(huán)類藥物產(chǎn)生的心肌損傷[46-47]。炙甘草湯可以改善腫瘤化療后的生命質(zhì)量，減輕化療的不良反應(yīng)[48-50]?；煏?huì)發(fā)生骨髓抑制，影響造血功能，導(dǎo)致白細(xì)胞數(shù)目減少、嚴(yán)重貧血、血小板降低，進(jìn)而誘發(fā)感染、大出血等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，炙甘草湯可能通過促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞中人抗增殖細(xì)胞核抗原（Ki-67）和抗凋亡因子Bcl-2蛋白的表達(dá)，抑制促凋亡因子Caspase、Bax蛋白的表達(dá)，對(duì)骨髓抑制小鼠的造血功能產(chǎn)生恢復(fù)效應(yīng)。惡性腫瘤化療后胃腸道功能紊亂的情況在臨床中十分常見[51-52]。炙甘草湯應(yīng)用于化療后的患者，可以有效緩解患者癥狀[53-54]。

2 小結(jié)

綜上所述，炙甘草湯可能是作用于離子通道產(chǎn)生抗心律失常的作用，并可以保護(hù)心肌、延緩心肌重構(gòu)。炙甘草湯重用生地黃，佐以阿膠、麥冬，滋陰養(yǎng)血力量強(qiáng);現(xiàn)代藥理研究也證實(shí)了炙甘草湯可以促進(jìn)造血功能造血。另外炙甘草湯還可以改善化療患者的癥狀，減輕化療的不良反應(yīng)。

3 討論

隨著研究的深入，對(duì)于炙甘草湯的理解不能在局限于“心動(dòng)悸、脈結(jié)代”，而應(yīng)發(fā)揮中醫(yī)整體觀的思想，“異病同治”。比如現(xiàn)代社會(huì)節(jié)奏快、壓力大，有研究將關(guān)注度放在亞健康狀態(tài)的慢性疲勞綜合征上，發(fā)現(xiàn)炙甘草湯可以改善動(dòng)物模型的疲勞癥狀[55-56]。雖然目前對(duì)于炙甘草湯的臨床報(bào)道很多，但研究的質(zhì)量普遍較低，在盲法、對(duì)照、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)方面都有不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牡胤?，希望?huì)有越來越多的高質(zhì)量、大樣本研究的出現(xiàn)，讓經(jīng)典方劑發(fā)光發(fā)熱。

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（2019-03-25收稿 責(zé)任編輯：張雄杰）