托伐普坦治療心力衰竭致高鈉血癥的研究進(jìn)展

夏月平 王倩 崔煒

050000 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液內(nèi)科(夏月平)，心內(nèi)一科(王倩、崔煒)

托伐普坦作為世界上首個(gè)口服的普坦類藥物，為選擇性精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)V2受體拮抗劑，通過(guò)拮抗心力衰竭(以下簡(jiǎn)稱“心衰”)時(shí)異常增多的AVP對(duì)腎臟的作用，提高游離水的清除率，降低尿滲透壓，提高血鈉水平，可幫助心衰患者迅速改善水潴留和低鈉情況[1]。2009年，托伐普坦首先被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療高容量/正常容量的低鈉血癥，包括心衰、肝硬化及抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征，后又被批準(zhǔn)用于傳統(tǒng)藥物治療效果不佳的心衰患者以利尿脫水和減輕體重[2-5]，以及常染色體顯性遺傳性多囊腎病以降低腎體積的生長(zhǎng)速度和腎功能的下降速度[6-9]。至今已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，治療充血性心衰時(shí)，早期應(yīng)用托伐普坦聯(lián)合常規(guī)利尿劑相比于僅用常規(guī)利尿劑，可迅速、持續(xù)地利尿排水，減輕體重，提高血鈉水平，在短期內(nèi)改善心衰患者的癥狀和體征，減少臥床、住院時(shí)間和在院死亡率[10-14]。

托伐普坦相關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括多尿、口渴、乏力、惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、外周水腫等，對(duì)預(yù)后均無(wú)明顯影響，如可耐受則不影響應(yīng)用。而高鈉血癥為其臨床上的嚴(yán)重并發(fā)癥，雖發(fā)生率低，但預(yù)后不良。自托伐普坦上市以來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)其安全性和有效性進(jìn)行了多項(xiàng)臨床研究。本文以“tolvaptan”O(jiān)R“hypernatremia”為檢索策略，查閱了PubMed、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)2000—2019年的相關(guān)綜述和試驗(yàn)研究的參考文獻(xiàn)，對(duì)托伐普坦管理心衰患者時(shí)高鈉血癥的發(fā)生率、危險(xiǎn)因素、預(yù)后、預(yù)防及治療進(jìn)行系統(tǒng)回顧如下。

1 高鈉血癥的發(fā)生率

既往文獻(xiàn)中因各研究中心對(duì)高鈉血癥的定義略有不同，且樣本之間存在差異，所獲得的高鈉血癥發(fā)生率也有所不同。本文檢索到的文獻(xiàn)中高鈉血癥的發(fā)生率介于1.69%～27.81%之間[11， 15-16]。2018年，日本循環(huán)雜志發(fā)表的文章通過(guò)回顧3 349例心衰患者使用托伐普坦的治療效果和安全性，分析了心衰患者應(yīng)用托伐普坦治療時(shí)高鈉血癥(定義為血鈉濃度≥150 mmol/L)的發(fā)生率和相關(guān)危險(xiǎn)因素，于可獲得基線和治療后血鈉濃度數(shù)據(jù)的2 875例患者中，105例(3.65%)出現(xiàn)了高鈉血癥，其中90%的高鈉血癥發(fā)生在治療過(guò)程的前7 d內(nèi)。在發(fā)生高鈉血癥的患者中，經(jīng)主治醫(yī)師評(píng)估，14例出現(xiàn)了較為明顯的臨床癥狀如意識(shí)障礙等，稱之為顯著高鈉血癥，發(fā)生率為0.42%(14/3 349例)，其中7例死亡，2例死亡原因考慮與高鈉血癥有強(qiáng)相關(guān)性(死亡原因?yàn)槎嗯K器功能衰竭和嚴(yán)重心衰)[17]。2014年，在日本的一項(xiàng)多中心觀察性研究中，通過(guò)觀察不同劑量的托伐普坦對(duì)1 057例袢利尿劑治療效果不佳的心衰患者的反應(yīng)，來(lái)評(píng)價(jià)托伐普坦治療心衰的安全性，其中40例(3.79%，40/1 056)發(fā)生了高鈉血癥(定義為血鈉濃度≥150 mmol/L)，且多數(shù)發(fā)生在開(kāi)始托伐普坦治療的前3 d內(nèi)[10]。2016年，Hirai等[2]在歐洲臨床藥理學(xué)雜志上發(fā)表的文章回顧性分析了托伐普坦治療371例患者的臨床資料，來(lái)探討長(zhǎng)期應(yīng)用托伐普坦的安全性和高鈉血癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，該研究以血鈉濃度147 mmol/L為界限定義高鈉血癥，入組的338例為心衰失代償期患者，余為肝硬化患者。托伐普坦治療的中位時(shí)間為13 d，33.20%和18.10%的患者使用托伐普坦治療的時(shí)間分別大于1個(gè)月和3個(gè)月，初始劑量中位值和平均值均為7.5 mg/d。結(jié)果顯示，94例(27.81%)心衰患者發(fā)生高鈉血癥，其中70例(20.71%)在開(kāi)始托伐普坦治療的7 d內(nèi)發(fā)生(早期發(fā)病)，24例(7.10%)在7 d后發(fā)生(遲發(fā))。2014年，北印度的1項(xiàng)單中心觀察性研究給予40例急性失代償期心衰伴低鈉血癥(血鈉濃度<125 mmol/L)患者服用托伐普坦15 mg/d共7 d，同時(shí)監(jiān)測(cè)高鈉血癥(定義為血鈉濃度>145 mmol/L)的發(fā)生率，結(jié)果顯示10%的患者出現(xiàn)高鈉血癥[18]。本文對(duì)所檢索到的文獻(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，并進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=97.2%，P<0.000 1)，因此選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，對(duì)應(yīng)用托伐普坦治療心衰時(shí)高鈉血癥的發(fā)生率得出較為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)為6.84%(表1、圖1)。

2 發(fā)生高鈉血癥的危險(xiǎn)因素

前述Kinugawa等[17]的研究顯示，高鈉血癥的危險(xiǎn)因素包括基線血鈉濃度≥142 mmol/L、基線血鉀濃度<3.8 mmol/L、托伐普坦起始劑量>15 mg/d和尿素氮/肌酐比值(BUN/Cr)>20，并應(yīng)用這些數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)了托伐普坦致高鈉血癥的危險(xiǎn)評(píng)分，評(píng)分=0.125×血鈉濃度(mmol/L)+0.032×[BUN(mg/dl)/Cr(mg/dl)]-0.436×血鉀濃度(mmol/L)+0.014×年齡，并將評(píng)分≥17.8者定義為高危人群。從風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方程可以看出，基線血鈉濃度是高鈉血癥發(fā)生的最重要危險(xiǎn)因素，如患者基線血鈉濃度≥145 mmol/L，使用托伐普坦前應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡利弊。也有學(xué)者提出，托伐普坦對(duì)血鈉正?；颊叩难c濃度無(wú)明顯升高作用，但建議每位患者在應(yīng)用前均應(yīng)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，以確定最佳初始劑量、預(yù)防高鈉血癥的發(fā)生；而高危人群起始劑量應(yīng)為3.75 mg/d，如預(yù)期效果差且耐受該藥物者，可考慮將給藥劑量增至7.5 mg/d[19]。前述Kinugawa等[10]的研究也得出了相似的結(jié)論，血鈉濃度升高≥142 mmol/L(P<0.000 1)、托伐普坦起始劑量為15 mg/d(P=0.000 9)和血鉀濃度降低<3.8 mmol/L(P=0.004 3)為高鈉血癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，因此建議正常血鈉和低血鉀患者使用低劑量托伐普坦以預(yù)防高鈉血癥發(fā)生。前述Hirai等[2]的研究應(yīng)用逐步分析法得出，基線血鈉濃度≥140 mmol/L、托伐普坦起始劑量>7.5 mg/d和BUN/Cr≥20是早期(7 d內(nèi))發(fā)生高鈉血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，預(yù)測(cè)托伐普坦平均劑量>7.5 mg/d和年齡≥75歲是晚發(fā)(7 d后)高鈉血癥的危險(xiǎn)因素。考慮老年患者口渴閾值較高，飲水相對(duì)減少，有效循環(huán)血容量較少，參與高鈉血癥的發(fā)生[20]。不過(guò)，2018年有學(xué)者通過(guò)比較大于80歲和小于80歲的充血性心衰患者應(yīng)用托伐普坦的安全性發(fā)現(xiàn)，兩組的托伐普坦致不良事件的總體發(fā)生率無(wú)顯著差異，與小于80歲組比較，大于80歲組可能因渴覺(jué)降低致口渴發(fā)生率低，但高鈉血癥發(fā)生率并未增加[21]。

圖1 托伐普坦治療心衰時(shí)高鈉血癥發(fā)生率的森林圖

表1 托伐普坦治療心衰時(shí)高鈉血癥發(fā)生率的薈萃分析

3 高鈉血癥的危害

發(fā)生高鈉血癥的癥狀和體征主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，尤其是血鈉濃度升高幅度較大或升高速度較快時(shí)，其臨床表現(xiàn)更為明顯，包括肌肉抽搐、興奮、煩躁不安、嗜睡和昏迷。高鈉血癥引起的腦萎縮可導(dǎo)致顱骨與腦皮質(zhì)之間血管張力增加，靜脈血管破裂，造成腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血和永久性神經(jīng)損傷或死亡[22-23]。

高鈉血癥導(dǎo)致的死亡率依病情的嚴(yán)重程度和發(fā)病快慢有很大差異，同時(shí)也很難將高鈉血癥與原有疾病造成的死亡分開(kāi)。既往研究缺乏心衰患者應(yīng)用托伐普坦時(shí)發(fā)生高鈉血癥對(duì)預(yù)后影響的數(shù)據(jù)，但有關(guān)高鈉血癥的相關(guān)研究顯示，輕度高鈉血癥患者(150 mmol/L<血鈉濃度≤155 mmol/L)和嚴(yán)重者(血鈉濃度>155 mmol/L)的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別為正常血鈉患者的2.32倍和3.64倍[24]。國(guó)外一項(xiàng)對(duì)8 140例重癥監(jiān)護(hù)室患者的回顧性研究顯示，出現(xiàn)高鈉血癥后患者的死亡率為46.20%[25]；而國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究中重癥監(jiān)護(hù)室患者發(fā)生高鈉血癥后其死亡率高達(dá)71.40%[26]。

4 托伐普坦致高鈉血癥的預(yù)防和處理

托伐普坦所致的高鈉血癥發(fā)生率低，但預(yù)后不良，為有效預(yù)防高鈉血癥，建議托伐普坦盡量用于住院患者，使用前應(yīng)在了解病史的基礎(chǔ)上，全面評(píng)估患者可能發(fā)生高鈉血癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素如年齡、血清鈉、鉀水平、有效循環(huán)血容量(如尿量小于1 000 ml/d、血壓降低、皮膚黏膜蒼白干燥、淺表靜脈不充盈、脈搏弱及中心靜脈壓低，可一定程度上提示有效循環(huán)血容量降低)和腎功能等，根據(jù)高鈉血癥的危險(xiǎn)評(píng)分評(píng)估托伐普坦的應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)，以確定能否應(yīng)用托伐普坦并選擇合適的初始劑量。由于老年患者發(fā)生高鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，建議使用低劑量托伐普坦，以小于7.5 mg/d為起始劑量，視患者反應(yīng)而調(diào)整劑量。在托伐普坦大規(guī)模上市后，START研究[27]在監(jiān)測(cè)其治療肝硬化水腫的安全性和有效性中發(fā)現(xiàn)，托伐普坦在治療肝硬化水腫患者時(shí)高鈉血癥的發(fā)生率較低(0.2%，1/453)，分析其原因可能是相較于心衰患者，肝硬化患者幾乎均給予了螺內(nèi)酯口服，而螺內(nèi)酯可提高血鉀濃度。因此文中認(rèn)為，醛固酮拮抗劑對(duì)高鈉血癥可能具有一定的預(yù)防作用。并且有學(xué)者推測(cè)，醛固酮拮抗劑如螺內(nèi)酯可能通過(guò)抑制醛固酮誘導(dǎo)的鈉重吸收而預(yù)防高鈉血癥發(fā)生[17]，但仍需更多的研究來(lái)確定醛固酮拮抗劑在預(yù)防高鈉血癥中的作用。

高鈉血癥的治療包括兩方面：停用托伐普坦及其他可能導(dǎo)致血鈉升高的藥物，糾正當(dāng)前的高鈉血癥。高鈉血癥發(fā)生后，組織液高滲狀態(tài)引起細(xì)胞脫水收縮，主要表現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。脫水收縮的腦細(xì)胞會(huì)迅速做出反應(yīng)以對(duì)抗高滲狀態(tài)的組織液對(duì)細(xì)胞的進(jìn)一步損傷：數(shù)小時(shí)內(nèi)組織間隙的電解質(zhì)進(jìn)入腦細(xì)胞(快速適應(yīng))，阻止腦細(xì)胞繼續(xù)脫水并攜帶水分子進(jìn)入細(xì)胞，腦細(xì)胞容量部分恢復(fù)；數(shù)天內(nèi)腦細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生并積累有機(jī)滲透物質(zhì)(緩慢適應(yīng))，減少細(xì)胞內(nèi)外滲透壓，使腦細(xì)胞容量正?；?。此時(shí)盡管腦容量正常，但腦組織的高滲透壓仍存在。對(duì)高滲狀態(tài)的緩慢糾正，累積的電解質(zhì)和有機(jī)滲透物質(zhì)的耗散與水的充盈同步，可不引起腦組織水腫并重建正常的腦滲透壓；相反，快速糾正可能會(huì)因腦細(xì)胞對(duì)水的吸收超過(guò)積累的電解質(zhì)和有機(jī)滲透物質(zhì)的消散而導(dǎo)致腦水腫，進(jìn)而有發(fā)生更嚴(yán)重神經(jīng)功能損害的風(fēng)險(xiǎn)[28-29]。

在托伐普坦應(yīng)用過(guò)程中，臨床醫(yī)生會(huì)定期監(jiān)測(cè)電解質(zhì)變化，因此高鈉血癥的發(fā)生多為數(shù)小時(shí)內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，此時(shí)快速糾正高鈉狀態(tài)，腦細(xì)胞內(nèi)積累的電解質(zhì)會(huì)迅速?gòu)募?xì)胞中釋放至組織間隙，可有效改善預(yù)后，且不會(huì)增加腦水腫的風(fēng)險(xiǎn)，血鈉濃度可以每小時(shí)1 mmol/L的速度降低；而對(duì)于發(fā)生時(shí)間較長(zhǎng)(數(shù)天)或時(shí)間未知的高鈉血癥者，糾正速度需緩慢，這種情況下建議以不高于每小時(shí)0.5 mmol/L的速度降低血鈉濃度，防止腦水腫和抽搐發(fā)生。因此，Adrogué等[22]建議，對(duì)所有高鈉血癥患者均應(yīng)有針對(duì)性地降低血鈉濃度，不管何種類型(數(shù)小時(shí)或數(shù)天前發(fā)生)的高鈉血癥者，血鈉濃度可每天均勻降低10 mmol/L，目標(biāo)為降至145 mmol/L。降鈉補(bǔ)液途徑首選口服或管飼，如這兩種方法均不可行，則行靜脈輸液。所應(yīng)用液體應(yīng)為低滲液，包括純水、5%葡萄糖溶液、0.2%氯化鈉溶液和0.45%氯化鈉溶液(鈉濃度分別為0、0、34和77 mmol/L)，除出現(xiàn)明顯的血容量不足外，一般不應(yīng)用0.9%的氯化鈉溶液。按照以下公式計(jì)算所需液體量：輸注1 L液體對(duì)血鈉的影響(mmol/L)=(所輸液體的鈉濃度-血鈉濃度)/(體液總量+1)，其中體液總量(L)是按體重(kg)的比例計(jì)算的，非老年男性這一比例為0.6，非老年女性為0.5，老年男性為0.5，老年女性為0.45。

5 小結(jié)

托伐普坦用于治療常規(guī)利尿藥效果不佳的心衰患者，可發(fā)揮利尿、減輕水鈉潴留的作用，雖其發(fā)生高鈉血癥并發(fā)癥的可能性小，但預(yù)后差，與患者基礎(chǔ)的血鈉、血鉀濃度，血清BUN/Cr，年齡以及起始托伐普坦劑量相關(guān)，主要導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙甚至死亡。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，本文作者認(rèn)為，在臨床工作中使用托伐普坦前應(yīng)詳細(xì)評(píng)估高鈉血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，以小劑量起始應(yīng)用，密切監(jiān)測(cè)出入量、電解質(zhì)、肝腎功能及血容量等重要指標(biāo)，預(yù)防以及及時(shí)發(fā)現(xiàn)高鈉血癥，并迅速進(jìn)行適宜處理以降低高鈉血癥造成的不良后果。

利益沖突：無(wú)