人工智能在心臟電生理和起搏中的應(yīng)用

華偉 張妮瀟

100037 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院心律失常診治中心

醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的人工智能研究正在迅速發(fā)展，在醫(yī)學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域都得到了廣泛的應(yīng)用，包括腫瘤學(xué)、影像學(xué)、心血管病學(xué)和各種外科手術(shù)、康復(fù)治療等[1]?！吨袊?guó)心血管健康與疾病報(bào)告2019》[2]指出，目前心血管病位居城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上。心腦血管病的住院總費(fèi)用也在快速增加。我國(guó)心血管疾病負(fù)擔(dān)日漸加重，嚴(yán)重影響公共健康，因此，運(yùn)用高效、前沿技術(shù)手段進(jìn)行心血管防治工作，以期降低醫(yī)療費(fèi)用、提高診療效果顯得尤為重要。心電圖智能診斷、心血管影像智能分析、心血管疾病篩查等研究已經(jīng)在國(guó)內(nèi)外深入開展。本文以心臟電生理和起搏為切入點(diǎn)，闡述人工智能在心血管疾病診療領(lǐng)域的應(yīng)用。

1 心血管人工智能的概述

人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)是一組算法的總術(shù)語，它們?cè)试S計(jì)算機(jī)從數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)模式并做出決策[3]。目前，實(shí)現(xiàn)人工智能的技術(shù)手段主要是機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning)。機(jī)器學(xué)習(xí)是指從有限的觀測(cè)數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)/“猜測(cè)”出具有一般性的規(guī)律，并將這些規(guī)律應(yīng)用到未觀測(cè)樣本上的方法。傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)的數(shù)據(jù)處理過程包括：數(shù)據(jù)預(yù)處理、特征提取、特征轉(zhuǎn)換和預(yù)測(cè)[1]。比如，在監(jiān)督學(xué)習(xí)中，研究者將臨床資料，即年齡、性別、血壓、血脂、心肌酶譜、心電圖指標(biāo)及基因序列等作為基礎(chǔ)樣本數(shù)據(jù)，利用機(jī)器學(xué)習(xí)中人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、決策樹、支持向量機(jī)或樸素貝葉斯等算法，構(gòu)建一個(gè)基于這些數(shù)據(jù)的心血管、全因等結(jié)局事件的預(yù)測(cè)模型。最終，我們通過該模型可以評(píng)估其他患者結(jié)局事件風(fēng)險(xiǎn)，為臨床診療提供指導(dǎo)。這種有監(jiān)督的學(xué)習(xí)模型的建立必須基于較大的數(shù)據(jù)集，耗時(shí)長(zhǎng)，需要不斷訓(xùn)練，才能提高其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性[1]。然而，無監(jiān)督的方法并不是為了確定結(jié)局事件的預(yù)測(cè)因素，而是通過多個(gè)特征將相似的患者分組，分析相似分組間個(gè)體的特征，并將其與結(jié)果或治療反應(yīng)聯(lián)系起來，即試圖從數(shù)據(jù)隱藏的信息中識(shí)別新的致病機(jī)制、基因型或表型[1]。在無監(jiān)督學(xué)習(xí)中，目標(biāo)是在沒有人類反饋的情況下發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)中隱藏的信息(圖1)。

2 人工智能與心律失常

2.1 人工智能用于診斷心律失常

人工智能在心律失常領(lǐng)域中的應(yīng)用非常廣泛，最直接的實(shí)踐是用于診斷。心電信號(hào)是最能直接反映心臟電活動(dòng)的無創(chuàng)手段，在臨床上較易獲取，基于心電信號(hào)的智能研究和概述有很多[4-10]。中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科與第三方研究院進(jìn)行合作，利用智能腕帶或腕表監(jiān)測(cè)患者的脈律持續(xù)至少14 d，自動(dòng)分析并上傳脈律數(shù)據(jù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在187 912人中，424人接收到“疑似房顫”的提醒；在262例有效隨訪中，227例確診為房顫；確診患者中，216例隨后進(jìn)入了一個(gè)使用移動(dòng)設(shè)備的綜合房顫管理項(xiàng)目，大約80%的患者接受抗凝治療。對(duì)于診斷房顫，這項(xiàng)技術(shù)的陽性預(yù)測(cè)值是91.6%，并且可以為確診房顫的患者提供后續(xù)的綜合管理措施[11](圖2)。對(duì)于多種心律失常，人工智能算法進(jìn)行的診斷可能更高效。中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科采用體表12導(dǎo)聯(lián)心電圖圖像作為數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，以高年資的心電圖醫(yī)生進(jìn)行數(shù)據(jù)精標(biāo)注，通過監(jiān)督學(xué)習(xí)不斷訓(xùn)練由卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立起來的模型，該模型在心律失常診斷方面的準(zhǔn)確度與靈敏度都達(dá)到了95%以上[12]。Hannun等[4]開發(fā)了一個(gè)源于端到端深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(deep neural networks，DNN)學(xué)習(xí)的方法來區(qū)分診斷12種心律，分別是房顫/房撲、房室傳導(dǎo)阻滯、二聯(lián)律、房性期前收縮、心室自主心律、交界性心律、心電噪音、竇性心律、室上性心動(dòng)過速、三聯(lián)律、室性心動(dòng)過速和文氏阻滯。研究者使用了來自53 549例患者的91 232份單導(dǎo)聯(lián)心電圖，將這個(gè)數(shù)據(jù)集劃分為12個(gè)心律等級(jí)。當(dāng)使用專業(yè)的心臟病專家一致認(rèn)可的獨(dú)立測(cè)試數(shù)據(jù)集進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)，DNN的受試者工作特征曲線下的平均面積為0.97，DNN的平均F1分(0.837)超過了心臟病專家的平均水平(0.780)；當(dāng)DNN的診斷特異性與心臟病專家的平均診斷特異性一致時(shí)，DNN的敏感性高于所有心律失常的心臟病專家診斷的平均敏感性。這些發(fā)現(xiàn)表明，端到端的深度學(xué)習(xí)方法可以從單導(dǎo)聯(lián)心電圖中對(duì)多種不同心律進(jìn)行分類，具有與心臟病專家相似的高診斷性能。與12導(dǎo)聯(lián)心電圖相比，單導(dǎo)聯(lián)或雙導(dǎo)聯(lián)動(dòng)態(tài)心電信號(hào)雖然不能提供完整的心電信息，但是由于其監(jiān)測(cè)時(shí)間長(zhǎng)，在心律失常領(lǐng)域上仍具有一定的診斷意義[4， 13-14]。這些機(jī)器學(xué)習(xí)方法如果在臨床得到證實(shí)，可以快速診斷心律失常，對(duì)緊急情況進(jìn)行準(zhǔn)確分類，降低誤診斷率，提高臨床心電判讀效率。

圖1 心血管人工智能技術(shù)流程[1]

2.2 人工智能用于預(yù)測(cè)房顫

基于機(jī)器學(xué)習(xí)的心電圖數(shù)據(jù)可以有效預(yù)測(cè)房顫。廣泛可用的數(shù)字心電數(shù)據(jù)和深度學(xué)習(xí)的算法為大幅度提高自動(dòng)心電分析的準(zhǔn)確性提供了機(jī)會(huì)。Attia等[15]將180 922例患者的649 931份竇性心律心電圖分為3個(gè)數(shù)據(jù)集：訓(xùn)練集、驗(yàn)證集和測(cè)試集，利用深度學(xué)習(xí)算法構(gòu)建和優(yōu)化房顫預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示該模型診斷房顫的受試者工作特征曲線下的平均面積是0.9，敏感度、精確度分別是82.3%、83.4%。

2.3 機(jī)器學(xué)習(xí)用于猝死相關(guān)的疾病分類

機(jī)器學(xué)習(xí)同樣可以用于協(xié)助臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)新的疾病分類方法。肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)按照左室流出道有無梗阻，可以分為隱匿梗阻性、梗阻性和非梗阻性HCM；按照心肌肥厚部位，可以分為心尖肥厚性、右心室心肌肥厚性和孤立性乳頭肌肥厚的HCM[16]。然而，這些分類方法沒有直接與心臟電活動(dòng)相關(guān)，對(duì)于預(yù)測(cè)惡性室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)來說，具有一定的局限性。Lyon等[17]根據(jù)85例HCM患者和38名健康志愿者的12導(dǎo)聯(lián)心電圖進(jìn)行建模和聚類分組，分析每組內(nèi)HCM患者的臨床特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)QRS形態(tài)是確定分組的關(guān)鍵因素(圖3)。如果僅僅依據(jù)QRS形態(tài)，HCM患者可以分為3組：QRS形態(tài)正常組、V4導(dǎo)聯(lián)小r大S型組和V4～V6導(dǎo)聯(lián)小r寬S型組。3組間心律失常危險(xiǎn)因素及心肌肥厚無明顯差異。如果以QRS形態(tài)和T波作為生物標(biāo)記物，HCM患者可被分為4組：QRS形態(tài)正常伴T波倒置組、QRS形態(tài)異常伴T波直立組、V4導(dǎo)聯(lián)小r大S型組和V4～V6導(dǎo)聯(lián)小r寬S型組。4組中第1組HCM患者的惡性心律失常風(fēng)險(xiǎn)最高，室間隔和心肌肥厚的總體比例最高；第2、3組室間隔肥厚的比例較高。這些結(jié)果表明，伴有原發(fā)性T波倒置的HCM患者的心臟性猝死的危險(xiǎn)評(píng)分較高，同時(shí)容易合并室間隔肥厚和心尖肥厚，為臨床的疾病危險(xiǎn)分層和診療提出了一個(gè)新的方向。

圖2 基于心電信號(hào)的房顫移動(dòng)式智能管理[11]

圖3 利用聚類分析進(jìn)行肥厚型心肌病新分類[17]

2.4 機(jī)器學(xué)習(xí)用于選擇安全性的藥物

此外，人工智能算法可以協(xié)助選擇最優(yōu)、最安全的藥物治療方法。心室電復(fù)極化的顯著延遲表現(xiàn)為體表心電圖QT間期的延長(zhǎng)，這樣的延遲會(huì)誘發(fā)潛在的致命性室性心律失常。QT間期延長(zhǎng)是藥物研發(fā)中被廣泛認(rèn)定的心臟安全生物標(biāo)記物[18]。目前臨床前藥物安全性分析包括膜片鉗實(shí)驗(yàn)，以評(píng)價(jià)藥物相關(guān)的阻斷心臟復(fù)極化離子流的作用。但用膜片鉗方法預(yù)測(cè)心臟復(fù)極延遲的靈敏度和特異度范圍分別為64%～82%和75%～88%，而Bergau團(tuán)隊(duì)[18]使用支持向量機(jī)方法，發(fā)現(xiàn)對(duì)于77個(gè)藥物亞分類，基因預(yù)測(cè)心室復(fù)極延遲的平均敏感度和特異度分別為85%和90%，這些基因主要涉及脂肪酸代謝、G蛋白、細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽、免疫反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、線粒體功能、電子傳遞和絲裂原激活蛋白激酶相關(guān)的基因。所以，臨床數(shù)據(jù)結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)也可以增強(qiáng)心臟安全性預(yù)測(cè)，及早預(yù)防惡性心律失常的發(fā)生。因此，機(jī)器學(xué)習(xí)算法是一種強(qiáng)大而準(zhǔn)確的疾病篩選工具。但是，目前一個(gè)已知的局限性是，算法模型不能完全解釋結(jié)果背后的基本病理生理機(jī)制，無法解釋輸入端原始心電信號(hào)和輸出端之間的病理生理相關(guān)性[19]。心臟病專家通常需要使用一致認(rèn)可的心電圖參數(shù)，如QRS時(shí)限、QT間期或T波形態(tài)，再將提取的這些心電圖生物標(biāo)記物輸入算法模型進(jìn)行訓(xùn)練。而目前深度學(xué)習(xí)無法做到提取這些具有生理意義的關(guān)鍵心電圖指標(biāo)。因此，心電圖智能分析的挑戰(zhàn)不一定是計(jì)算性的，而是大規(guī)模所需數(shù)字化信息數(shù)據(jù)集的可用性。

3 人工智能與心臟起搏治療

3.1 人工智能用于預(yù)測(cè)心臟再同步化治療反應(yīng)性

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)可以降低心衰患者的發(fā)病率和死亡率[20]。然而，盡管所有患者符合植入標(biāo)準(zhǔn)，仍有大約30%的患者對(duì)CRT治療沒有反應(yīng)[21]?；跓o監(jiān)督學(xué)習(xí)進(jìn)行人群分類的一個(gè)應(yīng)用領(lǐng)域是更精確地篩選適合接受CRT的患者。有研究納入1 106例CRT患者，提取了包括流行病學(xué)資料、血清學(xué)檢查、心電圖、超聲心動(dòng)圖、用藥情況和就診中心在內(nèi)的50項(xiàng)基線資料，通過無監(jiān)督學(xué)習(xí)將這些患者分為4組，4組患者間大多數(shù)臨床基線和主要終點(diǎn)事件均有顯著性差異，其中2組患者對(duì)CRT的反應(yīng)較好，組內(nèi)已知的CRT有反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子比例較高，主要終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低[22]。這些結(jié)果表明，整合多項(xiàng)臨床參數(shù)的無監(jiān)督學(xué)習(xí)可有助于篩選對(duì)CRT反應(yīng)較好的人群。與傳統(tǒng)CRT反應(yīng)性的預(yù)測(cè)模型相比，機(jī)器學(xué)習(xí)的模型預(yù)測(cè)效果更優(yōu)。Kalscheur等[23]比較了隨機(jī)森林算法模型與傳統(tǒng)CRT預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于CRT術(shù)后12個(gè)月的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，機(jī)器學(xué)習(xí)模型的預(yù)測(cè)效果優(yōu)于通過束支阻滯形態(tài)聯(lián)合QRS時(shí)限構(gòu)建的模型的預(yù)測(cè)效果。目前這些算法的局限性均在于入選人群的特殊性，尚不清楚這些算法是否適用于所有CRT患者。此外，各個(gè)研究的隨訪時(shí)間不同，如果隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，是否會(huì)得到類似的結(jié)果也尚不清楚。所以，這些結(jié)果有待在其他研究人群中進(jìn)行驗(yàn)證，如果適用于臨床，將有助于醫(yī)師在CRT植入前做出最優(yōu)的臨床決策。

3.2 人工智能用于優(yōu)化遠(yuǎn)程隨訪

人工智能算法可以優(yōu)化遠(yuǎn)程隨訪。對(duì)使用心臟植入型電子設(shè)備(cardiac implantable electronic devices，CIEDs)治療的患者進(jìn)行遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)有助于及早發(fā)現(xiàn)心律失常和設(shè)備的技術(shù)問題來改善患者的隨訪和預(yù)后。然而，由于醫(yī)療花費(fèi)和醫(yī)療報(bào)銷問題，CIEDs遠(yuǎn)程隨訪在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用推進(jìn)仍然緩慢，另外，大量的遠(yuǎn)程跟蹤和警報(bào)管理對(duì)于醫(yī)生或有經(jīng)驗(yàn)的管理人員來說比較耗時(shí)。法國(guó)的研究者Rosier等[24]開發(fā)了一種基于人工智能工具的房顫危險(xiǎn)性分級(jí)警報(bào)系統(tǒng)，通過提取醫(yī)療記錄構(gòu)建模型，將房顫危險(xiǎn)性分為低、中、高和極高4個(gè)等級(jí)，分析60例植入起搏器患者的程控記錄，結(jié)合CHA2DS2-VASc評(píng)分與房顫持續(xù)時(shí)間，人工將房顫危險(xiǎn)性分級(jí)，比較智能分級(jí)的安全性和有效性，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在智能模型中，98%的起搏器警報(bào)被正確分類，這項(xiàng)技術(shù)使人工工作量減少了84%，同時(shí)可以保證患者安全。隨著臨床數(shù)據(jù)集的擴(kuò)展，機(jī)器學(xué)習(xí)算法的應(yīng)用將進(jìn)一步提高心臟電生理和起搏領(lǐng)域診療的精確性。

4 小結(jié)

結(jié)合臨床資料的機(jī)器學(xué)習(xí)工具可以幫助開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)化的預(yù)測(cè)模型，幫助心臟電生理和起搏領(lǐng)域的專家制定針對(duì)患者的指導(dǎo)方案。與傳統(tǒng)研究方法相比，它可以被認(rèn)為是一種統(tǒng)計(jì)認(rèn)知的擴(kuò)展，利用人工智能來增強(qiáng)而不是取代醫(yī)生做出臨床決策，但重要的是醫(yī)生要知道如何充分利用人工智能來驗(yàn)證他們的假設(shè)，執(zhí)行大數(shù)據(jù)分析，并優(yōu)化人工智能在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。目前，這些模型還需要在多個(gè)臨床數(shù)據(jù)集中進(jìn)行驗(yàn)證，并不斷擴(kuò)大訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，提高模型預(yù)測(cè)、診斷和分型等的精確性。

利益沖突：無