羥氯喹聯(lián)合多西環(huán)素序貫光電協(xié)同治療I型及Ⅱ型玫瑰痤瘡臨床觀察

潘廷猛 陳雪路 施雯 榮光輝 何彩鳳

[摘要]目的：觀察羥氯喹聯(lián)合多西環(huán)素序貫光電協(xié)同技術(shù)（Electro-optical synergy，ELOS）治療I型、Ⅱ型玫瑰痤瘡的有效性及安全性。方法：將78例I型及Ⅱ型玫瑰痤瘡患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組39例。對(duì)照組：給予口服羥氯喹200mg，2次/d;口服多西環(huán)素片0.1g，1次/d，共8周;觀察組：給予羥氯喹聯(lián)合多西環(huán)素口服8周，方法同對(duì)照組，停藥后開始ELOS光電協(xié)同治療，每4周治療1次，連續(xù)治療4次。治療結(jié)束前、后對(duì)患者的皮損及癥狀評(píng)分并記錄治療不良反應(yīng)。結(jié)果：療程結(jié)束時(shí)，觀察組治療有效率為89.74%，顯著高于對(duì)照組的66.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后觀察組患者紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰4項(xiàng)癥狀評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療后瘙癢癥狀評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。結(jié)論：羥氯喹聯(lián)合多西環(huán)素序貫光電協(xié)同治療I型、Ⅱ型玫瑰痤瘡安全有效，尤其對(duì)毛細(xì)血管擴(kuò)張、紅斑、丘疹及膿皰效果明顯，為治療I型、Ⅱ型玫瑰痤瘡提供了更優(yōu)化的方案。

[關(guān)鍵詞]玫瑰痤瘡;光電協(xié)同;羥氯喹;多西環(huán)素;療效

[中圖分類號(hào)]R758.73+4? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2020）09-0022-05

Clinical Observation on the Sequential Photoelectric Treatment of Rosacea Type I and Type II with Hydroxychloroquine and Doxycycline

PAN Ting-meng1， CHEN Xue-lu1，SHI Wen1，RONG Guang-hui2，HE Cai-feng3

（1.Department of Dermatology，Maanshan Shiqiye Hospital，Maanshan 243000，Anhui，China; 2. Department of Dermatology， Lu 'an Hospital of Traditional Chinese Medicine， Lu 'an 237000， Anhui，China; 3.Department of Dermatology，Yijishan Hospital， Wannan Medical College， Wuhu 241001，Anhui，China）

Abstract：Objective To observe the efficacy and safety of hydroxychloroquine combined with docycline sequential photoelectric synergy （ELOS） in the treatment of rosacea type Ⅰ and type Ⅱ. Methods 78 patients with rosacea type Ⅰ and type Ⅱ were randomly divided into observation group （39 cases） and control group （39 cases）. The control group was given hydroxychloroquine 200mg orally twice a day， doxycycline 0.1g orally once a day for 8 weeks. The observation group was given hydroxychloroquine and doxycycline orally for 8 weeks. The method was the same as that of the control group. After stopping the drug， ELOS photoelectric synergistic treatment was started， once every 4 weeks， four times in a row. Before and after treatment， the patients' skin lesions and symptoms were scored and adverse reactions were recorded. Results? At the end of the course of treatment， The effective rate of the observation group was 89.74%， which was surely higher than that of the control group （66.67%）. The difference was statistically significant （P<0.05）.? After treatment， the scores of erythema， telangiectasia， papules and pustules in the observation group were clearly lower than those in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. While the difference in the symptoms of pruritus between the two groups （P>0.05） after their treatment had no statistical significance. Conclusion Hydroxychloroquine combined with doxycycline sequential photoelectric treatment is safe and effective for rosacea type Ⅰ and type Ⅱ， especially for telangiectasia， erythema， pimples and pustules， which provides a more optimized scheme for rosacea typeⅠand type Ⅱ.

Key words：rosacea; electro-optical synergy;hydroxychloroquine; doxycycline;efficacy

玫瑰痤瘡是一種好發(fā)于面中部以對(duì)稱性紅斑、丘疹及毛細(xì)血管擴(kuò)張為特征的慢性炎癥性疾病，常伴有瘙癢、干燥、灼熱及水腫等癥狀[1]，好發(fā)于30～50歲的人群，女性多于男性[2]。臨床可分為紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型（Ⅰ型）、丘疹膿皰型（Ⅱ型）、鼻贅型（Ⅲ型）及眼型（Ⅳ型）四種亞型，其中Ⅰ型、Ⅱ型最為常見(jiàn)[2]。本病發(fā)病機(jī)制并不十分明確，目前研究認(rèn)為主要與天然免疫功能異常、神經(jīng)脈管調(diào)節(jié)功能異常、多種微生物感染、皮膚屏障功能障礙及遺傳等因素相關(guān)[3]。玫瑰痤瘡的治療包括口服及外用藥物治療。羥氯喹及多西環(huán)素是玫瑰痤瘡治療的常用藥物，對(duì)紅斑、丘疹及膿皰有一定療效，但對(duì)毛細(xì)血管擴(kuò)張改善作用不佳[4]。近年來(lái)，隨著光電技術(shù)在皮膚科的應(yīng)用，強(qiáng)脈沖光（IPL）、脈沖染料激光（PDL）等被應(yīng)用于玫瑰痤瘡的治療[5]。光電協(xié)同（Electro-optical synergy，ELOS）是一種將IPL與雙極射頻相結(jié)合的技術(shù)，國(guó)內(nèi)有學(xué)者將其應(yīng)用于面部敏感性皮膚的治療，并取得較好的療效[6]。本研究通過(guò)羥氯喹聯(lián)合多西環(huán)素治療控制Ⅰ型、Ⅱ型玫瑰痤瘡炎癥及免疫反應(yīng)，待病情穩(wěn)定后使用ELOS光電協(xié)同治療，以去除紅斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張，取得了良好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取筆者醫(yī)院皮膚科2017年7月-2018年12月就診的Ⅰ型、Ⅱ型玫瑰痤瘡患者78例，其中男9例，女69例，年齡18～58歲，平均（36.96±11.09）歲;病程1個(gè)月～10年，平均（2.46±3.02）年;玫瑰痤瘡分型：Ⅰ型43例，Ⅱ型35例;根據(jù)Fitzpatrick皮膚標(biāo)準(zhǔn)分型[7]：Ⅲ型18例、Ⅳ型60例。入組患者按隨機(jī)表法分為觀察組和對(duì)照組，各組患者一般情況見(jiàn)表1，兩組患者性別、年齡、病程、疾病分型及皮膚分型方面數(shù)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，所有入組患者均拍照存檔。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合Ⅰ型及Ⅱ型玫瑰痤瘡診斷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3];②年齡18～60歲;③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有光敏性疾病病史者，如卟啉病、紅斑狼瘡等;②妊娠及哺乳期女性;③6個(gè)月內(nèi)使用過(guò)異維A酸，3個(gè)月內(nèi)有過(guò)激光治療或化學(xué)剝脫;④患有嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病者及病毒感染者;⑤起搏器或內(nèi)部除顫器，治療區(qū)域置入物;⑥中途退出和未按規(guī)定治療方案進(jìn)行者。

1.3 儀器設(shè)備與參數(shù)：光波射頻治療儀Elight（以色列Syneron公司，ELOS）：選用SRA治療手具，射頻能量密度5～25J/cm3，光能密度10～45J/cm2，波長(zhǎng)470～980nm，單脈沖，脈沖重復(fù)頻率0.7Hz（每秒脈沖），冷卻溫度5℃±2℃，治療區(qū)域26mm×11mm。

1.4 治療方法：兩組患者均予薇諾娜透明質(zhì)酸生物膜（昆明貝泰妮生物科技有限公司）外用，2次/d。對(duì)照組：給予口服羥氯喹（上海上藥中西制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990263）0.2g，2次/d，口服多西環(huán)素片（廣東先強(qiáng)藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021455）0.1g，1次/d，共8周;觀察組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上序貫使用ELOS光電協(xié)同治療，即停藥后開始ELOS光電協(xié)同治療，每4周治療1次，連續(xù)治療4次。具體方法如下：治療前常規(guī)潔面，治療醫(yī)師及患者均佩戴護(hù)目鏡，將冷凝膠均勻涂抹于治療區(qū)域。治療前醫(yī)師需在患者下頜角處按照建議起始能量進(jìn)行2～3個(gè)光斑測(cè)試，3～5min后觀察皮膚反應(yīng)。治療終點(diǎn)反應(yīng)為皮損處毛細(xì)血管顏色變暗、加深。選擇長(zhǎng)脈寬模式，光能為12～25J/cm2，射頻能量為8～20J/cm3，照射1遍。治療時(shí)治療頭需與皮膚有良好的接觸，并有一定的壓迫感，從低能量開始， 根據(jù)患者皮膚反應(yīng)進(jìn)行能量增減，每次增加光能及射頻能量密度不超過(guò)2J/cm2。治療骨性區(qū)域或軟組織較薄部位時(shí)（如：前額、鼻梁部及顴部），根據(jù)患者的耐受程度，需要降低射頻能量2～4J/cm3。光斑之間重疊不超過(guò)10%，全面部治療時(shí)間約為30min。治療后用冷水洗去冷凝膠，給予透明質(zhì)酸貼敷料（昆明貝泰妮生物科技有限公司）冷敷治療。兩組患者治療期間均囑注意防曬，避免辛辣食物、飲酒及咖啡，避免熬夜。

1.5 療效觀察和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：所有入組患者每4周隨訪1次，至治療結(jié)束后4周。由相同的兩名醫(yī)師在治療前及治療后根據(jù)患者面部紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹及膿皰等客觀癥狀及瘙癢情況評(píng)分[8]，見(jiàn)表2。治療前后評(píng)分為表中各項(xiàng)積分之和。療效指數(shù)=（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分×100%。治愈：療效指數(shù)≥90%;顯效：療效指數(shù)為60%～89%;有效：療效指數(shù)20%～59%;無(wú)效：療效指數(shù)<20%。有效率=（治愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。同時(shí)觀察并詳細(xì)記錄治療期間出現(xiàn)的各種藥物及激光相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，用x?±s表示;兩組治療評(píng)分比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和率表示，采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 臨床療效：兩組患者治療前評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后評(píng)分較治療前均有顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），說(shuō)明兩組患者治療后整體癥狀均有顯著改善。觀察組整體療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者治療后評(píng)分低于對(duì)照組，治療前后評(píng)分差值高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明觀察組患者總體癥狀改善優(yōu)于對(duì)照組。兩組患者治療前后評(píng)分及臨床療效比較見(jiàn)表3。入組患者中皮膚類型為Ⅲ型有18例，治療后有效率為88.9%;Ⅳ型為60例，治療后有效率74.29%。兩者療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.007，P>0.05）。觀察組典型病例見(jiàn)圖1。

2.2 兩組患者癥狀評(píng)分比較：觀察組治療前后評(píng)分比較，紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰及瘙癢治療后評(píng)分均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)照組治療前后評(píng)分比較，紅斑、丘疹、膿皰及瘙癢指標(biāo)治療后評(píng)分均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)u分治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

兩組患者紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰及瘙癢評(píng)分在治療前差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后觀察組患者紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰4項(xiàng)癥狀評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療后瘙癢癥狀評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），兩組患者癥狀評(píng)分情況見(jiàn)表4。

2.3 不良反應(yīng)：觀察組有2例出現(xiàn)輕度頭暈癥狀，1例出現(xiàn)惡心及腹部不適癥狀，4例患者ELOS治療后面部紅斑加重，皮膚灼熱，給予冷噴治療后癥狀緩解;對(duì)照組有1例出現(xiàn)腹部不適，1例出現(xiàn)輕度頭暈嗜睡癥狀。以上不良反應(yīng)癥狀輕微，患者可耐受并完成療程，未發(fā)生其他明顯的不良反應(yīng)。

3? 討論

玫瑰痤瘡患者存在皮膚屏障功能異常，皮膚對(duì)多種環(huán)境刺激因素（冷熱、紫外線、酒精、辛辣食物等）不耐受，常表現(xiàn)為面部潮紅、紅斑、丘疹、膿皰及毛細(xì)血管擴(kuò)張，并伴有皮膚瘙癢、干燥、灼熱及刺痛等癥狀，常反復(fù)發(fā)作，影響患者生活質(zhì)量[9]。目前，玫瑰痤瘡治療主要是包括系統(tǒng)治療（多西環(huán)素、羥氯喹、異維A酸等）、外用藥物治療（甲硝唑、壬二酸、過(guò)氧化苯甲酰、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等）及光電治療（IPL、PDL、Nd：YAG激光、CO2激光、Er激光、射頻、光動(dòng)力治療等）。綜合目前大量的研究認(rèn)為本病的治療應(yīng)根據(jù)不同的病期選擇不同的治療方法，采用多種方法相結(jié)合的方式可以取得良好療效[10]。

本研究在玫瑰痤瘡發(fā)病期采用藥物聯(lián)合治療，待患者病期穩(wěn)定后序貫ELOS光電聯(lián)合治療，取得了良好的療效。Ⅰ型及Ⅱ型玫瑰痤瘡發(fā)病期，由于多種刺激因素導(dǎo)致皮膚炎癥反應(yīng)的發(fā)生及進(jìn)展，病理表現(xiàn)為真皮內(nèi)毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管周圍非特異性炎癥浸潤(rùn)。丘疹皮損中可見(jiàn)真皮內(nèi)彌漫性炎細(xì)胞浸潤(rùn)毛囊或皮脂腺周圍有大量淋巴細(xì)胞，摻雜少量組織細(xì)胞和漿細(xì)胞。多西環(huán)素屬于四環(huán)素類藥物，具有廣譜抗菌活性，同時(shí)還具有較強(qiáng)的抗炎作用。它被瑞士、加拿大玫瑰痤瘡診療指南推薦使用是因其抗炎而非抗菌作用[11]。多西環(huán)素可抑制白細(xì)胞趨化及選擇性抑制細(xì)胞免疫，并可降低基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，下調(diào)炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-1，同時(shí)它還可以抑制一氧化氮介導(dǎo)的血管擴(kuò)張，從而起到減少紅斑的作用[10]。羥氯喹可降低皮膚對(duì)紫外線的敏感性，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制細(xì)胞免疫，對(duì)玫瑰痤瘡的炎癥性紅斑、丘疹、膿皰及瘙癢均有較好的治療作用，但對(duì)于毛細(xì)血管擴(kuò)張改善不明顯。多西環(huán)素與羥氯喹聯(lián)合使用可以改善Ⅰ型及Ⅱ型玫瑰痤瘡發(fā)病期皮膚炎癥反應(yīng)，使患者面部紅斑、丘疹、膿皰及瘙癢癥狀明顯消退。

在患者病情穩(wěn)定期，予ELOS光電協(xié)同治療。ELOS是一項(xiàng)整合了雙極射頻和IPL的技術(shù)，這兩種能量形式之間會(huì)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，可以應(yīng)用較低水平的光能和射頻能達(dá)到治療目的。ELOS技術(shù)中，光子能量比普通IPL能量低30%，對(duì)皮膚刺激性小;同時(shí)ELOS治療手具具有表面接觸冷卻技術(shù)，可對(duì)皮膚進(jìn)行預(yù)冷卻，并實(shí)時(shí)檢測(cè)皮膚阻抗值，防止治療時(shí)皮膚溫度過(guò)高，這些技術(shù)特點(diǎn)可使皮膚敏感的玫瑰痤瘡患者在治療時(shí)更加舒適和安全[12]。ELOS SRA治療手具光能波長(zhǎng)范圍為470～980nm，包含了血紅蛋白吸收峰，通過(guò)選擇性光熱原理作用于氧合血紅蛋白，引起紅細(xì)胞破碎變性、血管內(nèi)血栓形成，使血管及其周圍發(fā)生凝固性壞死，從而改善毛細(xì)血管擴(kuò)張。另外血液相較其他組織更加有利于射頻的傳導(dǎo)，能更有效地改善毛細(xì)血管擴(kuò)張。光能和射頻能可刺激真皮中Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白，使皮膚厚度增加，促進(jìn)玫瑰痤瘡患者皮膚屏障修復(fù)[6]。IPL可以抑制皮膚炎癥反應(yīng)，使真皮炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減退，改善玫瑰痤瘡患者皮膚炎癥反應(yīng)[13]。本研究中，藥物序貫ELOS光電協(xié)同治療有效率達(dá)到89.74%，明顯高于對(duì)照組（66.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究表明對(duì)照組羥氯喹聯(lián)合多西環(huán)素治療對(duì)于玫瑰痤瘡患者皮膚紅斑、丘疹、膿皰及瘙癢癥狀療效較好，治療前后評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)毛細(xì)血管擴(kuò)張改善不明顯，治療前后評(píng)分無(wú)顯著性差異。觀察組采用藥物序貫ELOS光電協(xié)同治療對(duì)于毛細(xì)血管擴(kuò)張、紅斑、丘疹、膿皰及瘙癢均有明顯改善，上述五項(xiàng)指標(biāo)治療后評(píng)分均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組與對(duì)照組比較，治療后毛細(xì)血管擴(kuò)張、紅斑、丘疹、膿皰癥狀評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，瘙癢癥狀評(píng)分兩組無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表明藥物序貫ELOS光電協(xié)同可以有效改善玫瑰痤瘡毛細(xì)血管擴(kuò)張癥狀，并可進(jìn)一步減輕皮膚炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能與ELOS和上述藥物具有協(xié)同減輕皮膚炎癥反應(yīng)，修復(fù)皮膚屏障功能，改善血管擴(kuò)張問(wèn)題有關(guān)。ELOS光電協(xié)同治療后患者丘疹及膿皰癥狀進(jìn)一步改善，其機(jī)制可能與IPL的光熱作用有關(guān)。IPL可以通過(guò)光熱作用殺滅皮膚中的蠕形螨、痤瘡丙酸桿菌等微生物，從而改善患者皮膚的丘疹、膿皰等炎癥狀態(tài)。Piccolo[14]的研究也發(fā)現(xiàn)IPL治療后玫瑰痤瘡患者面部丘疹部分消退。本研究中，Ⅲ型皮膚治療后有效率為88.9%，高于Ⅳ型皮膚（74.29%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究中，觀察組初期有4例出現(xiàn)光電治療后面部紅斑加重，皮膚灼熱等癥狀。因此在ELOS治療中，不能為了追求效果而盲目增加能量，對(duì)于皮膚高度敏感的玫瑰痤瘡患者，能量密度過(guò)大容易加重皮膚敏感，治療時(shí)需要根據(jù)患者皮膚反應(yīng)（輕微潮紅）及患者治療時(shí)的感受（微熱、無(wú)刺痛）來(lái)調(diào)整治療的能量密度，在患者皮膚可以耐受的情況下每次逐漸增加能量。經(jīng)過(guò)以上方法調(diào)整，后期未再出現(xiàn)治療后紅斑加重的病例。治療后給予透明質(zhì)酸貼敷料冷敷治療可以起到降溫、補(bǔ)水、收縮毛細(xì)血管、減輕面部炎癥及皮膚鎮(zhèn)靜止癢作用。治療期間，囑患者注意防曬，不使用刺激性護(hù)膚產(chǎn)品。

本研究在玫瑰痤瘡發(fā)病期采用羥氯喹及多西環(huán)素控制疾病的炎癥反應(yīng)，在穩(wěn)定期序貫使用ELOS光電協(xié)同治療，改善毛細(xì)血管擴(kuò)張。該方案避免了發(fā)病期光電治療刺激皮膚，導(dǎo)致玫瑰痤瘡病情加重的情況。最大程度地發(fā)揮了藥物及ELOS光電協(xié)同的優(yōu)勢(shì)，取得了良好療效，且安全性好。因研究條件所限，本研究納入的樣本量較少，未進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪及復(fù)發(fā)率觀察，需要將來(lái)進(jìn)一步完善研究。

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[收稿日期]2019-11-14

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