特發(fā)性黃斑裂孔的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

劉 麗，肖麗波，俞丹洋，焦康為，李 俊，趙 潔，胡竹林

0 引言

特發(fā)性黃斑裂孔(idiopathic macular hole，IMH)是指排除繼發(fā)于眼外傷[1]、高度近視[2]及其他原發(fā)疾病的基礎(chǔ)上，發(fā)生于黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層的全層組織缺損。IMH可引起視力下降、視物變形等臨床表現(xiàn)。據(jù)估計(jì)，在一般人群中，IMH的患病率為0.2%～0.8%[3]。通常影響60～70歲的人，其中約三分之二為女性[4]。直到1991年，Kelly等[5]首次報(bào)道使用玻璃體切除術(shù)(pars plana vitrectomy，PPV)成功閉合IMH之前，它一直被認(rèn)為是不可治愈的疾病。如今，眼科醫(yī)生及患者有了許多治療方案可供選擇。本文綜述了近年來IMH發(fā)病機(jī)制、分期、分類及治療方面的研究成果。

1 發(fā)病機(jī)制和分期及分類

1.1 發(fā)病機(jī)制關(guān)于IMH發(fā)病機(jī)制的研究有很多，但確切的發(fā)病機(jī)制至今未完全明確。人們廣泛接受的是Gass[6]于1988年提出的假說：黃斑區(qū)視網(wǎng)膜表面切線方向的牽拉力是IMH形成的主要原因。這一假說為后來的PPV術(shù)治療IMH奠定了理論基礎(chǔ)。Kwok等[7]將IMH患者術(shù)中剝除的內(nèi)界膜(ILM)進(jìn)行組織學(xué)研究后，發(fā)現(xiàn)存在于ILM上的Müller細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞等細(xì)胞成分增殖收縮是黃斑裂孔(macular hole，MH)繼續(xù)擴(kuò)大的原因之一。Tornambe[8]提出IMH形成的水化理論。當(dāng)玻璃體牽拉撕裂中央凹視網(wǎng)膜時(shí)，視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層的完整性及穩(wěn)態(tài)性被破壞，中央凹視網(wǎng)膜各層暴露于玻璃體液中且不斷積聚玻璃體液，隨著越來越多的液體積聚，裂孔進(jìn)一步擴(kuò)大。近期Woon等[9]提出了IMH形成的雙穩(wěn)態(tài)理論，當(dāng)外層視網(wǎng)膜切向分離遠(yuǎn)大于內(nèi)層視網(wǎng)膜切向分離時(shí)MH就會發(fā)生。Mori等[10]使用OCT眼動跟蹤系統(tǒng)證明了后皮層玻璃體的移動性可以促進(jìn)IMH形成和發(fā)展。板層MH也是IMH發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[11]。IMH的發(fā)生發(fā)展還可能與其玻璃體內(nèi)的雌激素、黃斑區(qū)脈絡(luò)膜變薄及miRNA的失調(diào)有關(guān)[12-14]。

1.2 分期及分類Gass將IMH發(fā)展過程分為4期：1期為裂孔形成前期，中心凹變淺或消失，或中心小凹脫離；2期為早期全層裂孔，裂孔直徑<400μm；3期為裂孔直徑>400μm，玻璃體后皮質(zhì)仍與黃斑粘連；4期為全層裂孔伴完全的玻璃體后脫離[15]。2013年，國際玻璃體黃斑牽拉研究(IVTS)組開發(fā)了基于光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)的玻璃體黃斑界面疾病(VMI)的解剖學(xué)分類系統(tǒng)。認(rèn)為玻璃體液化產(chǎn)生的玻璃體后脫離，可進(jìn)一步發(fā)展為黃斑粘連(VMA)。VMA通常是玻璃體正常老化的結(jié)果，但最終也可能進(jìn)展為病理性的玻璃體黃斑牽拉(vitreomacular traction，VMT)及MH。根據(jù)MH形成的原因及是否有玻璃體附著可分為原發(fā)性或繼發(fā)性兩類。此外根據(jù)OCT上MH水平最窄處測量的線性寬度，也可分為小型MH(≤250μm)、中型MH(>250μm且≤400μm)和大型MH(>400μm)[16]。然而，近期Soon等認(rèn)為，400μm不太實(shí)用，650μm能更好地劃分中型和大型MH[17]。最近，提出使用首字母縮寫WISPERR進(jìn)行詳細(xì)分類，包括玻璃體視網(wǎng)膜附著的寬度(W)，玻璃體視網(wǎng)膜界面特征(I)，中央凹形狀(S)，視網(wǎng)膜色素上皮改變(P)，玻璃體最低附著點(diǎn)的高度(E)以及內(nèi)部和外部視網(wǎng)膜改變(R)[18]。該分類對解剖學(xué)細(xì)節(jié)進(jìn)行定性和定量評分，這可能在臨床實(shí)踐及未來的研究中都具有一定價(jià)值。Chung等[19]提出了一種改進(jìn)的MH分類系統(tǒng)。該分類系統(tǒng)基于術(shù)前組織缺陷的程度細(xì)分為A型(裂開型)和B型(撕裂型)。兩種類型之間的差異是由于中央凹Müller細(xì)胞的特殊特征所致；A型以光感受器收縮為主，很少伴有中央凹裂開而引起的中央凹外層組織缺損。B型MH發(fā)生是由于全層撕裂導(dǎo)致大量外層組織缺損。未完全分離的玻璃體產(chǎn)生向前的牽引力是導(dǎo)致A型向B型發(fā)展的主要因素。另外，該分類系統(tǒng)還確定術(shù)后MH閉合模式以及視覺效果。

2 治療方案

目前，IMH治療方案逐漸多樣化。早期MH可觀察隨訪，當(dāng)MH進(jìn)展后則需干預(yù)治療。治療方案包括藥物及手術(shù)治療。不同的治療方式可呈現(xiàn)不同的臨床效果。

2.1 觀察隨訪雖然目前IMH自發(fā)關(guān)閉的機(jī)制尚未完全闡明，但I(xiàn)MH自發(fā)關(guān)閉已經(jīng)被多次報(bào)道，其發(fā)生率從4%～11.5%不等，通常發(fā)生在初次檢查后3～4mo，直徑<400μm，尤其<250μm的MH可能有更多機(jī)會自發(fā)閉合[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，1例雙眼均患小直徑IMH患者，分別在患病后1mo和5mo時(shí)被證實(shí)雙眼MH自發(fā)閉合，因此，較小MH可以通過連續(xù)影像學(xué)給以觀察[21]。因部分病例顯示出自發(fā)閉合的趨勢，Morawski等[22]也建議在IMH手術(shù)前先觀察2～3mo。至于MH自發(fā)閉合的機(jī)制，有研究觀察到IMH自發(fā)關(guān)閉時(shí)，Müller細(xì)胞在MH外界膜末端水平上增殖和延伸，與MH外界膜修復(fù)形成組織橋，從而導(dǎo)致其他視網(wǎng)膜層的粘附和中央凹脫離的再連接[23]。因此，對于早期且MH較小時(shí)，隨訪觀察可能是一個(gè)可行的方式。然而，MH的自發(fā)閉合較常發(fā)生在外傷、激光手術(shù)[24]或內(nèi)眼手術(shù)[25]等誘因情況下，實(shí)際上IMH自發(fā)閉合是一種比較少見的事件。且目前無法預(yù)測哪些IMH可自發(fā)閉合。所以當(dāng)觀察到MH進(jìn)一步擴(kuò)大后，應(yīng)積極采取有效的治療措施。

2.2 藥物性玻璃體溶解術(shù)長期以來，PPV一直是IMH治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。然而，由于考慮到外科手術(shù)固有的局限性，研究人員一直在尋找一種創(chuàng)傷小且耐受良好的非手術(shù)方法，即藥物玻璃體溶解術(shù)。目前奧克纖溶酶(Ocriplasmin)被研究最多且療效最佳。Ocriplasmin是一種重組人微纖溶酶蛋白，該蛋白保留了絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域，此結(jié)構(gòu)域可裂解玻璃體視網(wǎng)膜界面上發(fā)現(xiàn)的層粘連蛋白、纖維連接蛋白和膠原蛋白等，因此它可誘導(dǎo)玻璃體液化并促進(jìn)玻璃體后皮質(zhì)與視網(wǎng)膜分離[26]。分別在2012年美國食品藥品監(jiān)督管理局和2013年歐洲藥品管理局，批準(zhǔn)玻璃體腔注射Ocriplasmin用于治療有癥狀的VMT和MH。目前在國內(nèi)Ocriplasmin還未被批準(zhǔn)上市用于臨床治療。

玻璃體腔注射Ocriplasmin已被證實(shí)可以釋放VMT和關(guān)閉部分全層MH[27-28]。Stalmans等[29]對Ocriplasmin進(jìn)行了多中心、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評估了Ocriplasmin的療效及安全性。153例MH中，Ocriplasmin組MH閉合率高于安慰劑組的閉合率。且注射Ocriplasmin MH閉合后再開放的比率較低[30]。注射Ocriplasmin常見并發(fā)癥為飛蚊癥、閃光感、短暫的視力損害及球結(jié)膜下出血等[31]。此外，一些研究通過SD-OCT觀察到橢圓體帶破壞、ERG幅度顯著降低[32-33]、視網(wǎng)膜下積液[34]等情況。然而，研究表明大多數(shù)患者注射Ocriplasmin后引起的視力下降及橢圓體帶改變在數(shù)周或數(shù)月后可得到改善[35]。近期OASIS試驗(yàn)也證明了Ocriplasmin的長期療效性和安全性[36]。Moisseiev等[37]的研究結(jié)果表明，對于少數(shù)MH患者來說，注射Ocriplasmin是適當(dāng)?shù)倪x擇。而對于大多數(shù)MH患者來說，PPV術(shù)可能仍將是治療的主要選擇。由此可見，對于早期且裂孔較小的IMH，Ocriplasmin可以作為一種選擇，但仍需要在今后的臨床實(shí)踐中進(jìn)一步研究及探討。

2.3 手術(shù)治療

雖然ILM剝除后對視網(wǎng)膜造成的長期影響及潛在損害尚不完全清楚，但剝除ILM后黃斑區(qū)可能會發(fā)生解剖和功能的變化，包括引起游離的視神經(jīng)纖維層外觀的增加[47]、同心性黃斑黑斑[48]的出現(xiàn)、黃斑視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞-內(nèi)叢狀層明顯變薄[49]、黃斑的不對稱移位[50]、視網(wǎng)膜敏感性降低[51]等；雖然ILM剝除術(shù)取得了較高的MH解剖閉合率和視力改善，手術(shù)醫(yī)師仍需要在術(shù)前仔細(xì)評估OCT解剖結(jié)構(gòu)，以便個(gè)性化和優(yōu)化手術(shù)。并且，對于大型MH、初次手術(shù)難治性MH，無論是否剝除ILM，手術(shù)閉合率均相對較低[52]。

2.3.2 內(nèi)界膜瓣翻轉(zhuǎn)技術(shù)對于治療裂孔直徑>400μm的IMH，Michalewska等[53]首次提出了PPV聯(lián)合ILM瓣翻轉(zhuǎn)技術(shù)。術(shù)中剝除MH周圍約2視盤直徑大小ILM，將MH邊緣的ILM留一小蒂且將其翻轉(zhuǎn)覆蓋于MH上，術(shù)后達(dá)到98% MH閉合率。其機(jī)制在于剝除MH周圍一部分ILM，解除了MH周圍切線方向的牽引力，而留下ILM充當(dāng)Müller細(xì)胞增殖和遷移的支架，并可能促進(jìn)Müller細(xì)胞活化，激活的Müller細(xì)胞合成及分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子(NGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)，這也可能促進(jìn)MH閉合[42]。另外的研究證實(shí)，ILM瓣翻轉(zhuǎn)術(shù)后MH全部閉合，最佳矯正視力顯著改善，且術(shù)中術(shù)后未見明顯并發(fā)癥[54]，視網(wǎng)膜敏感性也顯著改善[55]。在一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)ILM剝除相比，ILM翻瓣技術(shù)治療大型IMH顯示出更高的解剖成功率和更好的功能預(yù)后。然而，統(tǒng)計(jì)學(xué)上卻無顯著差異[56]。為了減少M(fèi)H術(shù)中對視網(wǎng)膜造成的損傷，Michalewska等[57]于2015年提出顳側(cè)內(nèi)界膜瓣翻轉(zhuǎn)技術(shù)，即術(shù)中僅剝除MH顳側(cè)ILM，且將其翻轉(zhuǎn)覆蓋于MH上，術(shù)后達(dá)到與經(jīng)典的ILM瓣翻轉(zhuǎn)技術(shù)一樣的療效，且術(shù)后觀察到更少游離的視神經(jīng)纖維層外觀的出現(xiàn)，減少術(shù)中對視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的損傷。因此，對于大型IMH患者，ILM翻瓣技術(shù)的運(yùn)用十分必要。

2.3.3 自體內(nèi)界膜移植術(shù)對于已經(jīng)接受過PPV聯(lián)合ILM剝除治療而MH未能關(guān)閉的難治性MH，Morizane等[58]提出自體ILM移植術(shù)。術(shù)中用染色劑對血管弓附近殘留的ILM進(jìn)行染色后，剝除與MH大小相近的ILM，并將其移植入MH內(nèi)。術(shù)后明顯改善解剖學(xué)及視覺效果。隨后的研究證明，ILM移植術(shù)是初次ILM剝除術(shù)失敗、大型、慢性或難治性MH的有效替代方法[59]。然而，在氣液交換過程中，游離的ILM瓣的正確放置和其頻繁移位一直是該技術(shù)的一個(gè)難題。因此，已經(jīng)提出了對原始技術(shù)的微小改動，使用不同的試劑(如全氟化碳液體下進(jìn)行游離ILM瓣放置，黏彈劑栓塞或自體血清作為組織黏合劑)，均取得了比較高的解剖學(xué)成功率[60-61]。ILM移植術(shù)后MH閉合的機(jī)制與ILM瓣翻轉(zhuǎn)術(shù)相似，均是利用ILM介導(dǎo)Müller細(xì)胞增殖而使MH閉合。同時(shí)，移植至MH中的ILM還可防止玻璃體液直接接觸孔緣并沿著孔緣進(jìn)入MH內(nèi)，減少孔緣水化和外翻[19]。然而，也有研究提出直接將ILM移植到MH內(nèi)可能損傷中央凹視網(wǎng)膜色素上皮層[62]。近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ILM移植術(shù)后，所有MH關(guān)閉的眼睛均出現(xiàn)中心凹纖維化、色素減退和橢圓體帶、外界膜層的不完全恢復(fù)[63]。Jong等的研究顯示，對于大型MH的閉合，ILM移植術(shù)與ILM瓣翻轉(zhuǎn)術(shù)一樣有效[64]。但是，ILM瓣翻轉(zhuǎn)術(shù)可以使感光層恢復(fù)得更好，從而獲得更好的視覺效果。一項(xiàng)研究前瞻性地比較了單純ILM剝除術(shù)、ILM瓣翻轉(zhuǎn)術(shù)及ILM移植術(shù)治療大型MH，結(jié)果顯示單純ILM剝除及ILM瓣翻轉(zhuǎn)術(shù)的解剖閉合率略高于ILM移植術(shù)，且ILM瓣翻轉(zhuǎn)術(shù)表現(xiàn)出更快、更好的視覺恢復(fù)[65]。因此，自體ILM移植術(shù)雖然取得了較高的裂孔閉合率和視力改善，但關(guān)于術(shù)后黃斑區(qū)的恢復(fù)及更多微觀結(jié)構(gòu)的改變，仍然需要相應(yīng)的臨床實(shí)驗(yàn)及長期隨訪研究來確定其有效性及安全性。

2.3.4 其他手術(shù)方式對于已經(jīng)接受過標(biāo)準(zhǔn)MH手術(shù)而MH未閉合且血管弓附近ILM已被剝除的MH患者，Chen等[66]提出晶狀體囊膜移植術(shù)。術(shù)后結(jié)果顯示，接受前囊膜移植的MH閉合率明顯高于后囊膜移植組，但最終兩組視力提高程度相似。近期Peng等[67]運(yùn)用晶狀體囊膜移植聯(lián)合自體全血，改善了難治性MH患者的解剖學(xué)和視覺效果。有研究提出對ILM進(jìn)行機(jī)械性按摩來代替ILM剝除，目的是松解MH周圍的ILM并使其與底層視網(wǎng)膜層粘連變松，同時(shí)還能刺激膠質(zhì)細(xì)胞的活化。雖然術(shù)后達(dá)到與ILM剝離相似的MH閉合率，但后期的視力恢復(fù)及按摩過程中對視網(wǎng)膜的機(jī)械性損傷還有待觀察[68]。Charles等[69]對初次手術(shù)失敗的MH患者行弓形視網(wǎng)膜切開術(shù)，結(jié)果顯示，83%的MH閉合及50%的患者視力有所改善?；颊叩难阂延糜诟鞣N玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)中，并且血液成分已被用于改善MH手術(shù)的閉合率[70]。Zhu等[71]提出PPV聯(lián)合ILM剝除和自體血凝塊覆蓋的新穎手術(shù)治療MH，該術(shù)式實(shí)現(xiàn)100%的MH閉合及良好的視覺改善。富含生長因子的血漿(PRGF)的使用可作為改善持續(xù)性MH的有效且安全的手術(shù)技術(shù)[72]。Caporossi等[73]首次使用人羊膜塞成功關(guān)閉復(fù)發(fā)性高度近視MH。在PPV聯(lián)合ILM剝除后，玻璃體腔注射間充質(zhì)干細(xì)胞或其衍生外泌體可能促進(jìn)難治性IMH的功能和解剖恢復(fù)[74]。自體神經(jīng)感覺視網(wǎng)膜游離補(bǔ)片移植術(shù)對于治療持續(xù)性IMH來說，是一種創(chuàng)新的治療技術(shù)[75]。Szigiato等[3]對10例既往接受過標(biāo)準(zhǔn)PPV術(shù)治療而MH未閉合的頑固性IMH患者，視網(wǎng)膜下注射平衡鹽溶液(BSS)，術(shù)后解剖閉合率為90%，且視力較前改善。以上方法雖然在一定程度上改善了MH解剖學(xué)及視覺效果，但在臨床上運(yùn)用時(shí)間短、運(yùn)用較少，均仍需大樣本、長期隨訪及多中心研究來觀察其優(yōu)缺點(diǎn)和遠(yuǎn)期效果。

3 小結(jié)

IMH是一種較為常見的眼底黃斑疾病，隨著對其認(rèn)識的逐漸深入及各種治療方案的不斷創(chuàng)新和改進(jìn)，IMH術(shù)后的MH閉合率及視力改善逐步提高。本綜述主要討論了IMH的發(fā)病機(jī)制、分期、分類及目前的治療方案。小型MH可進(jìn)行隨訪觀察；對中小型MH患者，玻璃體腔注射Ocriplasmin有一定的臨床療效，但需要長期的臨床研究及觀察。對于大型MH，手術(shù)治療是唯一可行的方法。然而，在某些治療方案的選擇方面依然存在爭議，還需要在今后臨床實(shí)踐中進(jìn)一步研究和探討。