康柏西普治療糖尿病患者白內障術后不同類型黃斑水腫的療效

鄭華賓，宮月榮，曹曉寧，李衛(wèi)國，張培培

0 引言

黃斑水腫(macular edema，ME)是白內障術后視力下降的主要原因之一，約0.1%～8%的白內障患者術后可有明顯ME的表現[1]。多數情況下，白內障術后ME為自限性疾病，但仍有部分患者視力會隨著時間推移而損傷加重[2]。研究發(fā)現，糖尿病是白內障術后ME的獨立危險因素，其發(fā)生與術前糖尿病的嚴重程度相關，因此糖尿病患者白內障術后出現的ME多需積極治療[3]。目前糖尿病患者白內障術后ME的治療方法包括糖皮質激素、抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物及視網膜激光光凝治療等，而抗VEGF藥物治療起到了重要的作用[4]。但糖尿病患者白內障術后ME對抗VEGF藥物治療反應不一。本研究對糖尿病患者白內障術后ME進行分型并分析抗VEGF藥物對其治療的效果，現將結果匯報如下。

1 對象和方法

1.1 對象前瞻性研究。選取2017-01/2018-12于我院行白內障超聲乳化聯合人工晶狀體植入術后視力再次下降并確診為ME的糖尿病患者57例57眼，排除失訪患者5例5眼，最終納入患者52例52眼，其中男28例，女24例，年齡48～75(平均63.6±7.4)歲。根據光學相干斷層掃描(OCT)顯示的黃斑區(qū)視網膜形態(tài)，參考文獻[5]的分型方法，將患者分為3組，以黃斑區(qū)大于2個視盤直徑面積視網膜海綿狀水腫，視網膜內層彌漫性弱反射為發(fā)生彌漫性黃斑水腫，納入DRT組(18眼)；以黃斑區(qū)視網膜內層強反射形成大小不一的弱反射囊腔為發(fā)生黃斑囊樣水腫，納入CME組(20眼)；以黃斑中心凹增厚伴中心凹下液體積聚及視網膜漿液性脫離為發(fā)生漿液性視網膜脫離，納入SRD組(14眼)。三組患者基線資料比較，年齡、性別、治療前最佳矯正視力(BCVA)和黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；三組患者ME發(fā)病時間差異有統(tǒng)計學意義，DRT組明顯短于CME組和SRD組(均P<0.05，表1)。本研究經倫理委員會審核批準，所有入選患者均了解本研究的內容及目的，并簽署知情同意書。

1.1.1 納入標準(1)有糖尿病病史，血糖控制穩(wěn)定，術前糖化血紅蛋白<8%；(2)常規(guī)行白內障超聲乳化聯合人工晶狀體植入手術，術前無ME，術中無相關并發(fā)癥發(fā)生；(3)白內障術后確診為ME，非甾體抗炎藥及激素類滴眼液治療無明顯改善，CMT>300μm；(4)術前及術后隨訪能配合并完成各項檢查。

1.1.2 排除標準(1)合并葡萄膜炎、青光眼、視神經病變等其他影響視功能的疾??；(2)有玻璃體手術史；(3)屈光間質明顯混濁，無法獲取理想的光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)黃斑區(qū)掃描結果；(4)需長期服用糖皮質激素；(5)肝腎功能嚴重異?；驀乐匦哪X血管疾病及有過敏史者；(6)曾行玻璃體腔藥物注射。

1.2 方法

1.2.1 玻璃體腔注射所有患者均采用1+PRN方案進行玻璃體腔注射康柏西普眼用注射液(Conbercept)治療，參考文獻[6]的規(guī)范進行操作：術前點鹽酸丙美卡因滴眼液3次行表面麻醉，常規(guī)消毒、鋪無菌洞巾，開瞼器開瞼，5%聚維酮碘沖洗結膜囊30s，生理鹽水沖洗，選取顳下或鼻下位置，于角膜緣后3.5～4mm處進針穿刺進入玻璃體腔，注入康柏西普 0.5mg/0.05mL(成都康弘生物科技有限公司，10mg/mL)，拔針后棉簽按壓穿刺點，結膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏，包眼。注射前3d及注射后4d，點抗生素滴眼液，4次/d。囑患者定期復查，若OCT檢查顯示ME復發(fā)或加重(OCT測量CMT較上次復查增加超過100μm)則再次注射康柏西普。

1.2.2 觀察指標治療(首次玻璃體腔注射)后1、3、6、12mo復查，行裂隙燈顯微鏡檢查、非接觸眼壓測量、BCVA檢查(采用ETDRS視力表檢查，結果轉換為LogMAR視力進行統(tǒng)計分析)、散瞳眼底檢查、CMT測量(OCT檢查)，并記錄各組患者玻璃體腔注射次數。

2 結果

2.1 三組患者治療前后BCVA比較治療前后，三組患者BCVA差異有統(tǒng)計學意義(F時間=184.190，P時間<0.001；F組間=18.953，P組間<0.001；F交互=49.886，P交互<0.001)，見表2。治療后1mo，各組患者BCVA均明顯好轉；治療后3mo起，各組患者BCVA繼續(xù)好轉并逐漸穩(wěn)定，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后各時間點，DRT組和CME組患者BCVA均好于SRD組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但DRT組與CME組比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 三組患者治療前后CMT比較治療前后，三組患者CMT差異有統(tǒng)計學意義(F時間=603.551，P時間<0.001；F組間=3.391，P組間<0.001；F交互=14.561，P交互<0.001)，見表3。治療后1mo，各組患者CMT均明顯好轉；治療后3mo起，各組患者CMT繼續(xù)好轉并逐漸穩(wěn)定，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后各時間點，SRD組患者CMT均大于DRT組和及CME組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但DRT組與CME組比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 三組患者玻璃體腔注藥次數比較隨訪至首次玻璃體腔注射后12mo，DRT組、CME組、SRD組患者玻璃體腔注射康柏西普平均次數分別為3.2±0.9、2.9±0.8、4.1±1.1次，差異有統(tǒng)計學意義(F=4.889，P=0.012)，其中SRD組注射次數多于DRT組和CME組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.020、0.004)，DRT組注射次數多于CME組，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.560)。

3 討論

白內障術后ME的發(fā)生機制尚不明確，研究認為術后微環(huán)境的改變和炎癥反應是ME形成的主要原因[7]。白內障術后眼內前列腺素等炎性介質釋放增多，破壞了血-視網膜屏障及血-房水屏障，視網膜毛細血管通透性增加，血漿內蛋白成分及非蛋白成分從血管內滲出，導致黃斑區(qū)視網膜細胞內及細胞間液體積聚，出現ME[8-9]。糖尿病則是這一過程的獨立危險因素，可促進炎性介質的釋放[3]。目前臨床上將非甾體抗炎藥及糖皮質激素作為治療白內障術后ME的一線治療藥物，但對于治療效果欠佳。

表1 三組患者基線資料比較

表2 三組患者治療前后BCVA比較

表3 三組患者治療前后CMT比較

近年來臨床研究結果表明，抗VEGF治療糖尿病性黃斑水腫(DME)取得了良好的效果[10-11]?？蛋匚髌昭塾米⑸湟菏俏覈灾餮邪l(fā)并獲得國際通用名和全部自主知識產權的生物類藥物[12]?？蛋匚髌兆鳛樾乱淮筕EGF融合蛋白類藥物，具有親和力強、作用靶點多、作用時間長等特點，可以與人免疫蛋白Fc片段重組，競爭性抑制VEGF與受體結合，阻止VEGF家族受體的激活，從而抑制視網膜新生血管的形成，減少血-視網膜屏障功能破壞，達到促進ME吸收的治療效果，目前已被廣泛應用于DME的治療[13-14]。因此，本研究將其用于白內障術后ME長期不能消退的糖尿病患者的治療，結果證實，玻璃體腔注射康柏西普可以有效改善患者的視力，促進ME吸收，降低CMT。

研究表明，視網膜疾病的視力預后與黃斑區(qū)外界膜及橢圓體帶的完整性有關[15-17]。外界膜可以阻止內層視網膜血管中的蛋白成分和其他大分子物質的遷移，橢圓體帶位于視網膜色素上皮層與外界膜之間，是視敏度最強、感光細胞最密集的區(qū)域。本研究發(fā)現，不同類型的ME患者應用康柏西普治療后BCVA、CMT及注射次數有差別。Sheu等[18]認為DRT是ME的早期階段。本研究中，DRT組患者ME發(fā)病時間及治療前CMT均小于CME組和SRD組，故認為其為ME的早期階段是合理的。我們推測該階段患者的外界膜及橢圓體帶無明顯損傷，故DRT組患者抗VEGF治療使水腫消退后，視力恢復較好，且不易復發(fā)。發(fā)生CME時，液體主要積聚于結構疏松的外叢狀層及內核層，由Henle纖維分隔成囊腔，并向中央區(qū)擴散，容易破壞黃斑區(qū)內層視網膜的結構，多不累及外界膜及橢圓體帶，故水腫消退后，CME患者視力及CMT多可恢復。而發(fā)生SRD時，血管內液體成分積聚于視網膜外層，容易損傷黃斑區(qū)外界膜及橢圓體帶結構，即使ME能夠消退，其完整性也很難恢復，故視力及CMT恢復相對較差，且ME易復發(fā)。

綜上所述，糖尿病患者白內障術后ME的發(fā)生應考慮盡早治療，預后更佳。玻璃體腔注射康柏西普能有效改善患者視力，減輕ME，且DRT和CME患者平均注藥次數少，療效更佳，SRD患者平均注射次數較多，療效也較差。因此，我們推測可以通過觀察糖尿病患者白內障術后ME的類型來預測預后及治療的難易程度。但本研究樣本量較小、隨訪時間較短，后期還需進一步行大樣本隨機對照臨床試驗加以驗證，使研究結果更具指導意義。