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    VEGFA及VEGFR-2與晚期非小細(xì)胞肺癌的關(guān)系的研究進(jìn)展

    2020-11-01 21:25:17孫思齊,韓建國(guó)
    康頤 2020年10期
    關(guān)鍵詞:基因多態(tài)性基因表達(dá)非小細(xì)胞肺癌

    孫思齊,韓建國(guó)

    【摘要】大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者在最初診斷時(shí)由于晚期和/或合并癥而無(wú)法手術(shù)治療,抗腫瘤血管生成治療是其治療的一項(xiàng)重要組成部分,但臨床病程和治療結(jié)果有很大的個(gè)體差異,需要相關(guān)的預(yù)后和預(yù)測(cè)標(biāo)記物來(lái)指導(dǎo)治療。VEGFA/VEGFR2介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路是腫瘤血管生成的關(guān)鍵環(huán)節(jié),本文通過(guò)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的總結(jié),就VEGFA及VEGFR-2與晚期非小細(xì)胞肺癌的關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

    【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌;VEGFA;VEGFR2;基因表達(dá);基因多態(tài)性

    【中圖分類號(hào)】R734.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2020.10.261

    肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率均列第一位的惡性腫瘤,2019年度我國(guó)肺癌年度發(fā)病人數(shù)高達(dá)78.4萬(wàn)人,其發(fā)病率和死亡率均居我國(guó)惡性腫瘤首位,其中非小細(xì)胞肺癌患者占比很高,許多患者發(fā)病時(shí)即處于晚期,很多研究提示,血管生成是腫瘤的生長(zhǎng)、增殖以及發(fā)生轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵[1],血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體家族是血管生成的主要參與者,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF),屬于促血管生成基因,其家族成員包括以下八種:VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F、PLGF及EG-VEGF。其中,VEGFA是其中最重要的血管刺激因子,雖然VEGF-A配體與VEGFR1和VEGFR2結(jié)合,但它們主要通過(guò)VEGFR2發(fā)出信號(hào)[2],其在腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)的形成中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。本文就VEGFA以及VEGFR-2與晚期非小細(xì)胞肺癌的關(guān)系的進(jìn)展做一綜述。

    1? VEGFA及VEGFR-1、VEGFR-2的結(jié)構(gòu)與功能

    1.1 VEGFA概述

    VEGFA基因位于染色體6p21.3,全長(zhǎng)28kb,編碼區(qū)域包含8個(gè)外顯子,其被7個(gè)內(nèi)含子所分隔[3],由于單個(gè)基因的選擇性剪接,人VEGF-A至少有九種亞型:VEGF121、VEGF145、VEGF148、VEGF162、VEGF165、VEGF165b、VEGF183、VEGF189和VEGF206[4]。其大小在121個(gè)到206個(gè)氨基酸之間。所有的VEGF-A亞型都能與VEGFR-2結(jié)合繼而發(fā)揮作用[5]。該基因在包括肺、心、腎、肝、腦、子宮、卵巢、垂體、腎上腺、皮膚、胃黏膜等許多正常組織器官以及腎、乳腺、結(jié)腸、食管、胃、肝細(xì)胞、卵巢和肺癌等腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)[6]。

    1.2 VEGFR-2概述

    VEGFR-2(又稱KDR)位于染色體4q11-q12區(qū)域,包含26個(gè)外顯子和25個(gè)內(nèi)含子,它是200-230 kDa的高親和力受體,KDR表達(dá)于大多數(shù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞表面,可與VEGF-A、VEGF-E、VEGF-C和VEGF-D結(jié)合。其中VEGF-A與VEGFR-2的相互作用是激活和維持血管生成的主要途徑。

    1.3 VEGFA與VEGFR2結(jié)合發(fā)揮促進(jìn)血管生成作用

    VEGFR2存在七個(gè)胞外區(qū)和一個(gè)具有酪氨酸激酶活性的胞內(nèi)區(qū)。第二和第三個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)配體結(jié)合,而第四至第七個(gè)結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)受體的二聚化,VEGFA與其結(jié)合后,VEGFR2通過(guò)二聚化與酪氨酸激酶的激活,促進(jìn)受體自身磷酸化,以及隨后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。通過(guò)一系列信號(hào)通路參與腫瘤進(jìn)展的許多步驟:血管增殖、細(xì)胞增殖、細(xì)胞存活和遷移[7]。

    2? ?VEGFA及VEGFR2與肺癌的關(guān)系研究進(jìn)展

    2.1 VEGFA、VEGFR2表達(dá)水平與非小細(xì)胞肺癌的關(guān)系

    2019年,一項(xiàng)納入64例非小細(xì)胞肺癌患者與健康人群的對(duì)照,在標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤治療前檢測(cè)血清VEGF水平的臨床研究,顯示出肺鱗癌和腺癌患者血清VEGF水平均顯著高于健康對(duì)照組[8]。一項(xiàng)對(duì)86例Ⅰ—Ⅳ期非小細(xì)胞癌患者進(jìn)行VEGFA mRNA檢測(cè)的研究,發(fā)現(xiàn),VEGFA mRNA的升高與NSCLC的晚期臨床分期、腺癌組織學(xué)密切相關(guān)。VEGFA mRNA過(guò)量表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌患者的生存率要低于VEGFA mRNA表達(dá)水平較低的患者。其表達(dá)水平是影響非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的不良因素[3]。一項(xiàng)共納入583例分為四組獨(dú)立隊(duì)列、來(lái)自不同機(jī)構(gòu)、不民族的肺癌患者,關(guān)于其VEGFA、VEGFR1、VEGFR2 mRNA單獨(dú)或聯(lián)合表達(dá)對(duì)肺癌的預(yù)測(cè)作用的研究,顯示出VEGFA的過(guò)表達(dá)與肺癌患者較短的生存期有關(guān),VEGFA、VEGFR1、VEGFR2的聯(lián)合表達(dá)較單獨(dú)表達(dá)相比有更差的預(yù)后[9]。

    2.2? VEGFA、VEGFR2基因多態(tài)性與肺癌關(guān)系

    一項(xiàng)檢測(cè)300例肺癌患者與300例健康人群的VEGF基因-2578C/A多態(tài)性位點(diǎn)基因型和等位基因頻率分布的研究顯示,VEGFA-2578C/A位點(diǎn)中的VEGFA-2578 A等位基因型能夠增高肺癌尤其是肺鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[10];一項(xiàng)納入124例接受化放療的高加索非小細(xì)胞肺癌患者的研究針對(duì)三種潛在功能性VEGFA變異體[-460 T > C (rs833061),-634 G > C (rs2010963)和+936 C > T (rs3025039)]進(jìn)行了基因分型,并對(duì)其單倍型進(jìn)行了評(píng)估,結(jié)果顯示血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-460 C基因型可能與放化療后非小細(xì)胞肺癌患者更好的生存率有關(guān)[1]。一項(xiàng)納入148例接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的IIIB-IV期非小細(xì)胞肺癌患者的、關(guān)于VEGFR2多態(tài)性對(duì)貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者療效的研究顯示,VEGFR2 基因的889C > T位點(diǎn)可降低貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC患者的效果[11]。

    3? 小結(jié)與展望

    很多非小細(xì)胞肺癌患者在就診時(shí)已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了手術(shù)治療的時(shí)機(jī),抗腫瘤血管生成治療,VEGFA/VEGFR2介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路是其發(fā)揮作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié),新的腫瘤血管生成不僅影響非小細(xì)胞肺癌的進(jìn)展,還影響其臨床行為,通過(guò)既往的各項(xiàng)研究,我們可以發(fā)現(xiàn)VEGFA及其主要受體VEGFR2與非小細(xì)胞肺癌存在著種種聯(lián)系,其中既包括了VEGFA、VEGFR2基因的表達(dá)水平及基因多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌患者生存預(yù)后的關(guān)系,也包括了兩者分別對(duì)化療放療療效預(yù)測(cè)方面的影響。但這方面研究還存在著諸如納入病例少、對(duì)亞洲人群分層分析較少、檢測(cè)不便等方面的不足,無(wú)法充分便捷有效地起到預(yù)測(cè)作用,隨著臨床研究的不斷深入以及NGS等測(cè)序技術(shù)的發(fā)展,在未來(lái)會(huì)有更合理全面的預(yù)測(cè)標(biāo)記物以及更便捷的檢測(cè)方法應(yīng)用于臨床,指導(dǎo)我們對(duì)于疾病預(yù)后的判斷以及對(duì)于抗腫瘤治療療效的預(yù)測(cè)。

    參考文獻(xiàn):

    [1]GUAN X, YIN M, WEI Q, et al. Genotypes and haplotypes of the VEGF gene and survival in locally advanced non-small cell lung cancer patients treated with chemoradiotherapy [J]. BMC Cancer, 2010, 10(431.

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    [5]VILLARUZ L C, SOCINSKI M A. The role of anti-angiogenesis in non-small-cell lung cancer: an update [J]. Curr Oncol Rep, 2015, 17(6): 26.

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    [10] 王濤,王偉,曾輝, et al. VEGF基因多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究 [J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 24(7): 11-4.

    [11] 樊慧杰,袁靜,吳晶晶, et al. VEGFR2多態(tài)性對(duì)貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者效果及安全性的影響 [J].中華醫(yī)學(xué)雜志, 2019, 99(2): 99-104.

    *通訊作者:韓建國(guó),赤峰市醫(yī)院。

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