改善胰島素抵抗藥物的研究進(jìn)展

劉超，劉其林，劉英凱，劉夢偉，吳進(jìn)

【摘要】胰島素抵抗（IR）是指在分子、細(xì)胞、組織、器官或整體水平上對生理濃度的胰島素敏感性下降及正常濃度的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種病理生理狀態(tài)[1]，逐步引起胰腺B細(xì)胞功能的衰退、喪失， 使糖耐量異常和發(fā)生糖尿病。

【關(guān)鍵詞】胰島素抵抗;藥物;改善

【中圖分類號】R587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2020.10.249

現(xiàn)代醫(yī)藥可多機(jī)制、多靶點、多方面地改善機(jī)體的IR：促進(jìn)肝臟、骨骼肌對葡萄糖的吸收與消耗，改善機(jī)體自身的糖代謝紊亂;降低炎癥因子水平，減少氧化應(yīng)激修復(fù)受阻的胰島信號應(yīng)答過程;脂肪組織本身或脂肪源性因子在此類疾病中也是治療的關(guān)鍵靶點;也可通過影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及迷走神經(jīng)控制食欲，避免機(jī)體過量攝入，發(fā)揮保護(hù)功能。也可在消化吸收過程的最后一步抑制相關(guān)酶的活性而減少腸道對碳水化合物中葡萄糖的吸收，降低胰腺B細(xì)胞負(fù)擔(dān)，提高胰島素敏感性。

1? ?雙胍（BG）類藥物

二甲雙胍（MET）可提高抗IR作用[2]。是2型糖尿病患者控制血糖的首選藥物，在聯(lián)合用藥中也發(fā)揮重要作用。MET改善IR控制血糖的主要藥理作用為：（1）抑制肝糖原的合成與輸出，減少腸道對糖的吸收;（2）能提高骨骼肌、脂肪等組織對胰島素的敏感性，從而提高葡萄糖攝取利用率;（3）通過加強(qiáng)葡萄糖的氧化利用以及無氧酵解，抑制糖異生和糖原分解從而改善糖代謝;（4）抑制脂肪分解和游離脂肪酸（FFA）氧化減少肝臟堆積。

2? ?噻唑烷二酮（TZD s）類

TZD s主要包括曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮、恩格列酮、環(huán)格列酮。它們的結(jié)構(gòu)、作用相似，都有一個噻唑烷-2，4二酮的結(jié)構(gòu)。格列酮類藥物改善IR的藥理機(jī)制為：（1）作為過氧化物增殖體激活受體-γ（PPAR -γ）的配體，可通過PPAR-γ激發(fā)相關(guān)靶組織對胰島素的應(yīng)答，阻斷高血糖對胰島素受體酪氨酸激酶的抑制作用，促進(jìn)葡萄糖的利用;也可激活關(guān)鍵核轉(zhuǎn)錄因子PPAR-γ使血中甘油三酯（TG）分解，脂組織中TG合成，避免過多的脂肪酸堆積在肝臟、骨骼肌而間接改善IR;（2）在ATP（腺嘌呤核苷三磷酸，簡稱三磷酸腺苷）合成過程中能增加細(xì)胞攝取葡萄糖的能力并促進(jìn)氧化產(chǎn)生的能量以熱量形式散發(fā)，并使肝糖輸出減少，減少了肝臟內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生。降低骨骼肌、脂肪組織和肝臟的IR;（3）格列酮類可抑制與肥胖-胰島素抵抗相關(guān)的炎癥因子如瘤壞死因子a（TNF-a）和瘦素因子的表達(dá)，進(jìn)一步穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能，防止B細(xì)胞功能衰退。通過增加脂聯(lián)素水平以及脂肪細(xì)胞偶聯(lián)蛋白UCP1和UCP2基因的表達(dá)，促進(jìn)能量消耗，改善機(jī)體的胰島素敏感性;（4）TZD還可激活腺苦酸活化的AMPK，通過調(diào)控細(xì)胞的代謝增加胰島素敏感性。

動物實驗已證實TZDs能保護(hù)胰腺B細(xì)胞的完整性，促進(jìn)胰腺B細(xì)胞增生，增加胰島素分泌[3]。具有良好的耐受性與安全性，在延緩代謝類疾病進(jìn)展方面擁有巨大的潛力和應(yīng)用前景，目前臨床已廣泛用于對IR的干預(yù)治療。

3? α-糖苷酶抑制劑

α-糖苷酶廣泛存在于人體的小腸刷狀緣，種類主要包括麥芽糖酶、異麥芽糖酶、蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶，與飲食中碳水化合物的消化和吸收相關(guān)。α-糖苷酶的活性的減弱可在消化過程中使腸道對葡萄糖的吸收減少，從而降低餐后血糖水平。目前臨床常用的α-糖苷酶抑制劑主要包括阿卡波糖（Acarbose）、伏格列波糖（Voglibose）。通過控制飲食的消化吸收過程降低2型糖尿病患者的餐后血糖， 降低血清胰島素水平，改善信號傳導(dǎo)的受體后缺陷，從而使胰島素受體敏感性提高。有實驗顯示[4] ， 單用阿卡波糖可降低2型糖尿病患者的血清胰島素水平以及體重指數(shù)， 明顯增加紅細(xì)胞膜上胰島素受體結(jié)合位點數(shù)， 降低紅細(xì)胞膜微黏度效果顯著， 使紅細(xì)胞膜流動性增加，證明長期使用α-糖苷酶抑制劑可提高患者的胰島素敏感性，改善IR。

4? 磺酰脲類降糖藥

格列類藥物的主要機(jī)制是增強(qiáng)葡萄糖刺激下的胰腺B細(xì)胞分泌胰島素。通過促進(jìn)內(nèi)源性胰島素的分泌，可去除葡萄糖毒性，部分恢復(fù)胰腺B細(xì)胞的功能，降低血糖和糖化血紅蛋白的水平并增加外周組織胰島素受體的數(shù)量并促進(jìn)胰島素與受體的結(jié)合，從而增加肌肉細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn)輸以及激活糖原合成酶的活性，減少肝糖產(chǎn)生;還可以改善血脂代謝，降低膽固醇和TG的水平，提高高密度脂蛋白膽固醇水平。這些作用都有利于改善IR。

5? GLP-1類藥物

GLP-1類藥物的增敏效果來自減輕體重的收益[5]。GLP-1類似物可增加機(jī)體的GLP-1水平，通過血腦屏障作用在下丘腦的GLP-1受體，抑制迷走神經(jīng)和中樞神經(jīng)降低食欲。抑制五肽胃泌素和胃酸分泌，使胃排空變緩慢，延緩胃排空功能，出現(xiàn)厭食、飽腹感而起到減肥作用;在細(xì)胞實驗觀察中，GLP-1類似物可加速3T3-Ll前脂肪細(xì)胞和成形脂肪細(xì)胞的分解，減少脂肪組織特別是內(nèi)臟脂肪堆積。GLP-1可通過多方面多機(jī)制起到減肥、改善IR的作用。體重的減輕可增加胰島素的敏感性，減輕對胰腺B細(xì)胞的壓力，保護(hù)胰腺B細(xì)胞并延緩胰腺B細(xì)胞衰老的速度進(jìn)而改善IR。

參考文獻(xiàn)：

[1]劉建朝，樓汝運.促胰島素分泌抗糖尿病藥物研究進(jìn)展[ J].中國藥志.2005，40（6）：408-410.

[2]于萍，董雪潔，安妍.阿托伐他汀聯(lián)合二甲雙胍對于改善2型糖尿病患者胰島素抵抗的臨床效果[J]. 中國醫(yī)藥科學(xué)，2020，20：207-209.

[3]李江源.胰島素抵抗及其藥物治療[J].中國醫(yī)刊，2004，02：6-8.

[4]吳國亭，韓玉麟，于永春，等.阿卡波糖對2型糖尿病病人胰島素抵抗的影響[ J] .中國新藥與臨床雜志，2003 ，22（9）：535-538.

[5]高政南，劉赫. GLP-1與胰島素抵抗及臨床處理[J].實用糖尿病雜志，2015，03：5-7.

作者簡介：

劉超（1997— ），女，漢族，河北省滄州市，碩士研究生，華北理工大學(xué)，研究方向：內(nèi)分泌糖尿病學(xué)。