右半結(jié)腸癌淋巴結(jié)清掃范圍的臨床研究進展

劉賽靚 周勇 俞旻皓 鐘鳴

結(jié)直腸癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率居我國惡性腫瘤的第3位［1］。根據(jù)中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）及歐洲腫瘤內(nèi)科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）的指南，以手術(shù)為主的綜合治療是結(jié)直腸癌的主要治療模式。其中，右半結(jié)腸癌的標準術(shù)式是右半結(jié)腸切除聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)清掃。歐美指南推薦全結(jié)腸系膜切除術(shù)（complete mesocolic excision，CME）聯(lián)合中央血管結(jié)扎術(shù)（central vascular ligation，CVL）；日本指南則提出根據(jù)結(jié)腸癌cTNM分期行D1/D2/D3淋巴結(jié)清掃術(shù)。

目前，國內(nèi)右半結(jié)腸癌手術(shù)推崇歐美的CME原則，而淋巴結(jié)清掃卻效仿日本D2/D3的手術(shù)范圍，至今尚未形成統(tǒng)一規(guī)范。我國CSCO指南推薦：cT1-4N0-2M0，Ⅰ～Ⅲ期結(jié)腸癌患者，Ⅰ級推薦區(qū)域淋巴結(jié)整塊清掃，腫瘤飼養(yǎng)血管起始部的根部淋巴結(jié)及清掃范圍外的可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)也應切除或活檢［2］。我國也有學者提出右半結(jié)腸癌的D3＋CME術(shù)式，保證在結(jié)腸系膜及其系膜床完整的前提下，清掃范圍達到腸系膜上動脈（superior mesenteric artery，SMA）左側(cè)水平，但其腫瘤學療效有待臨床實踐的驗證［3］。為了更清晰地闡明右半結(jié)腸癌D2/D3手術(shù)的淋巴結(jié)清掃范圍及其利弊，筆者對近年來的研究做一綜述。

一、右半結(jié)腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方式

日本結(jié)直腸癌研究學會（Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum，JSCCR）將腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為三組：①腸旁淋巴結(jié)，主要飼養(yǎng)血管的終末分支與結(jié)腸之間的淋巴結(jié)；②中間組淋巴結(jié)，主要飼養(yǎng)血管初分支與終末分支之間的淋巴結(jié)；③中央組淋巴結(jié)，主要飼養(yǎng)血管根部的淋巴結(jié)［4］。在右半結(jié)腸癌中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤部位有關(guān)：盲腸與升結(jié)腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移大多至回結(jié)腸動脈淋巴結(jié)，其中有6.1%的患者存在中結(jié)腸動脈右支淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；肝曲癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移大多至右結(jié)腸動脈與中結(jié)腸動脈周圍的腸旁淋巴結(jié)；橫結(jié)腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移大多至中結(jié)腸動脈淋巴結(jié)，其中大約10%的患者存在右結(jié)腸動脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［5］。

結(jié)直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移機制尚不明確，傳統(tǒng)理論認為癌細胞沿著漸進的解剖路徑轉(zhuǎn)移，腫瘤病變部位→腸旁淋巴結(jié)→中間組淋巴結(jié)→中央組淋巴結(jié)→遠處臟器轉(zhuǎn)移，即引流區(qū)域的淋巴結(jié)邊界逐一被癌細胞所破壞，進而侵襲至下一邊界?；诖死碚?，外科醫(yī)生可依據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑切除所有陽性的淋巴結(jié)［6］。

但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，大約有19%的結(jié)直腸癌患者存在淋巴結(jié)“跳躍式轉(zhuǎn)移”的特點，即使腸旁或中間組淋巴結(jié)清掃術(shù)中獲得淋巴結(jié)病理為陰性，中央組淋巴結(jié)仍可能為陽性［7-8］。也有學者認為，結(jié)直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有隨機性的特點，陽性淋巴結(jié)僅為腫瘤的一個生物學特征，預示惡性程度高。不同分期結(jié)直腸癌患者的外周血中，都能發(fā)現(xiàn)循環(huán)腫瘤細胞［9］，因此，切除陽性淋巴結(jié)并不能改善預后指標。一項研究通過分析結(jié)直腸癌術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)，癌細胞全身擴散程度（遠處轉(zhuǎn)移）與區(qū)域淋巴結(jié)是否陽性無關(guān)［10］。

二、D2/D3淋巴結(jié)清掃術(shù)

1.定義

JSCCR定義D2手術(shù)為切除腸旁淋巴結(jié)與中間組淋巴結(jié)，D3手術(shù)為切除腸旁淋巴結(jié)、中間組淋巴結(jié)與中央組淋巴結(jié)。指南提出，外科醫(yī)生應依照腫瘤浸潤深度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進行相應范圍的淋巴結(jié)清掃術(shù)，即根據(jù)術(shù)前評估與術(shù)中探查，判斷腫瘤分期，行不同范圍的淋巴結(jié)清掃術(shù)［4］。

在傳統(tǒng)的右半結(jié)腸癌根治術(shù)中，D2手術(shù)一直是外科醫(yī)師公認的手術(shù)方式。但研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中淋巴結(jié)獲取數(shù)目越多，結(jié)直腸癌患者預后越好［11-12］。因此，日本學者提出了D3手術(shù)，并將其作為Ⅱ與Ⅲ期右半結(jié)腸癌的標準術(shù)式［4］。D3手術(shù)應對回結(jié)腸動脈、右結(jié)腸動脈、中結(jié)腸動脈根部淋巴結(jié)，即No.203，213，223淋巴結(jié)進行清掃（圖1［13］）。換言之，D2手術(shù)于腸系膜上靜脈右側(cè)離斷分支血管，不暴露腸系膜上動脈［14］，而D3手術(shù)需要充分暴露腸系膜上靜脈，并切除腸系膜上動、靜脈前側(cè)的淋巴結(jié)，于匯入腸系膜上靜脈的血管根部結(jié)扎回結(jié)腸靜脈、右結(jié)腸靜脈、Henle干與中結(jié)腸靜脈（圖2［14］）。

圖1 右半結(jié)腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移示意圖［13］

2.淋巴結(jié)獲取數(shù)量

與傳統(tǒng)的D2手術(shù)相比，D3手術(shù)更大程度地完成了淋巴結(jié)清掃，更有效地控制了腫瘤的淋巴結(jié)性轉(zhuǎn)移。D3手術(shù)清掃了更多數(shù)目的淋巴結(jié)，從而發(fā)現(xiàn)隱匿的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，更有利于腫瘤分期；研究認為，D3手術(shù)能夠切除潛在且無法探查的腫瘤微轉(zhuǎn)移或單個的腫瘤細胞，整體提高了患者生存率［15］。

研究表明，淋巴結(jié)陽性率比陽性淋巴結(jié)檢出數(shù)更具有提示預后的價值［16］，在進展期腸癌中，所獲得的陰性淋巴結(jié)數(shù)與患者生存效益有更大關(guān)聯(lián)，獲得的陰性淋巴結(jié)數(shù)量越多，患者生存率越高［17］，而D3手術(shù)恰可以增加陰性淋巴結(jié)獲取數(shù)量。Hohenberger等［18］的研究表明，若獲取淋巴結(jié)數(shù)多于28枚，與D2手術(shù)相比，D3手術(shù)且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者5年生存率將顯著提高5.6%（96.3% vs.90.7%），有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者5年生存提高7.1%（71.7% vs.64.6%）。該研究不足之處為剔除非R0切除與手術(shù)死亡的患者；另外，新輔助化療可能是影響淋巴結(jié)獲取數(shù)目因素之一［8］。

由于腸癌淋巴結(jié)具有“跳躍式轉(zhuǎn)移”的特點，且右半結(jié)腸癌中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為3%，因此行D2切除的患者中有3%的中央組淋巴結(jié)仍可能為陽性；在這3%的患者中，有54.5%患者中間組淋巴結(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移陰性［19］。以D3手術(shù)做參照，有4.5%的接受D2手術(shù)的患者腫瘤分期因此被低估［16］，這對于患者的術(shù)后治療指導及遠期預后不利。

3.圍手術(shù)期安全性

與D2手術(shù)相比，D3手術(shù)圍手術(shù)期安全性劣于D2。D3手術(shù)術(shù)后90天內(nèi)死亡率更高（6.2% vs.4.9%），圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率也明顯增加（22.5% vs.19.6%）［20］。主要體現(xiàn)于D3手術(shù)中其他臟器損傷率比D2高5.5%（腸系膜上靜脈、脾和十二指腸的損傷最常見）；術(shù)后菌血癥與呼吸衰竭的發(fā)生率更高［21-23］。右半結(jié)腸癌D3手術(shù)中腸系膜上神經(jīng)叢損傷導致術(shù)后排便頻率增加［24］，D3手術(shù)后有1.8%的患者發(fā)生自限性尿潴留［21］。由于腸系膜上靜脈根部是腸道靜脈回流通路且變異較多，D3手術(shù)必然會帶來潛在的風險，導致難以控制的出血和腸道靜脈回流障礙。

圖2 右半結(jié)腸癌D1、D2、D3手術(shù)范圍示意圖［14］。SMV：腸系膜上靜脈，SMA：腸系膜上動脈

一項研究淋巴結(jié)擴大切除范圍的研究表明，擴大范圍的淋巴結(jié)切除術(shù)需要更長手術(shù)時間（均大于3小時），離斷系膜根部的血管有可能導致大出血、手術(shù)時間的延長，從而增加圍手術(shù)期死亡率，在老年人中這一情況最為顯著［25］。然而也有研究表明，傳統(tǒng)術(shù)式與擴大范圍淋巴結(jié)清掃術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率相似［26］。D2與D3手術(shù)吻合口漏發(fā)生率均為6%［20］。

4.遠期療效

在進展期右半結(jié)腸癌中，D3手術(shù)的腫瘤遠期療效優(yōu)于D2，可能是由于D3手術(shù)能更大程度地去除轉(zhuǎn)移灶、更精確地進行腫瘤分期，從而指導后續(xù)治療，最終實現(xiàn)預后的改善。

Kotake等［27］研究表明，與D2手術(shù)相比，D3手術(shù)患者的總生存有顯著改善（90.4% vs.75.7%）。D3手術(shù)淋巴結(jié)檢出數(shù)目與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)均高于D2。D3手術(shù)的患者中，中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率是4.9%，中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者5年生存率為37%，可知D3手術(shù)可讓部分中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者痊愈。Storli等［28］研究表明，對于Ⅰ～Ⅱ期患者，與D2手術(shù)相比，接受D3手術(shù)患者的3年總生存率和3年無病生存率均有顯著提高，分別為（88.1% vs.79.0%），（82.1% vs.74.3%）。然而在另一項研究中，在Ⅰ～Ⅲ期行D2手術(shù)的患者中，3年總生存率為75.3%［29］。盡管也有研究表明，D3手術(shù)無病生存率為71.9%，與D2無顯著差別［30-31］。

5.現(xiàn)存爭議

既往關(guān)于淋巴結(jié)擴大切除范圍的研究存在一些不可避免的局限性。這些研究納入病例的時間跨度較長，往往在10年以上，而這期間，由于腹腔鏡技術(shù)的普及，腔鏡設備的進步以及解剖概念和入路的革新，使得這兩種淋巴結(jié)清掃范圍在圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率比較上增加了更多混雜因素［32］。

研究發(fā)現(xiàn)，擴大清掃淋巴結(jié)區(qū)域能夠降低2%～5%的局部復發(fā)和7%～17%的遠處轉(zhuǎn)移風險［32］，但這種腫瘤學優(yōu)勢僅在Ⅰ～Ⅱ期患者中顯著，而在Ⅲ期結(jié)腸癌中卻沒有統(tǒng)計學差異；淋巴結(jié)擴大清掃術(shù)和傳統(tǒng)術(shù)式的遠處轉(zhuǎn)移情況也無顯著差異。然而，我們不能忽視輔助化療為Ⅲ期患者帶來的腫瘤學獲益，這也是淋巴結(jié)清掃范圍研究中不可避免的混雜因素。D3手術(shù)獲得了中央組淋巴結(jié)以及更多的淋巴結(jié)數(shù)目，提高了腫瘤學分期的準確性，可能將D2手術(shù)評估為Ⅰ～Ⅱ期的患者改為Ⅲ期（由于跳躍轉(zhuǎn)移），也使得這些患者獲得了R0切除，改善了遠期預后［33-34］。

也有研究質(zhì)疑D3手術(shù)的必要性。有研究表明中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率不顯著，因此D3手術(shù)是過度治療［35］。擴大清掃腫瘤5 cm以外的淋巴結(jié)與中央組淋巴結(jié)不能提高腫瘤分期的精確度，增加生存獲益不顯著。一旦癌細胞轉(zhuǎn)移至中央組淋巴結(jié)即意味著廣泛轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除僅是姑息性治療［36］。

更進一步的研究表明，不論腫瘤部位如何，中央組淋巴結(jié)陽性率與腫瘤浸潤深度均呈正相關(guān)，該研究在pT1與pT2患者中未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［16］，因此該分期的患者無需行D3手術(shù)。

三、在研項目

近年來，國內(nèi)外已經(jīng)開展了研究右半結(jié)腸癌淋巴結(jié)清掃范圍的大型臨床試驗。RICON項目（NCT03200834）為一項烏克蘭開展的研究，比較右半結(jié)腸癌切除術(shù)不同淋巴結(jié)清掃范圍（D2與D3）的療效［37］；類似的研究有我國的RELARC項目（NCT02619942），為一項國內(nèi)多中心前瞻性隨機對照研究，將腹腔鏡下行CME-CVL與標準術(shù)式（D2）相比較［38］；俄羅斯開展的COLD項目（NCT03009227），比較結(jié)腸癌D2/D3手術(shù)的腫瘤結(jié)局［39］。我們也很期待以上這些RCT的結(jié)果，來進一步明確擴大淋巴結(jié)清掃的必要性。

四、總結(jié)

右半結(jié)腸癌手術(shù)的腫瘤學獲益可能來自于中央淋巴結(jié)的清掃，風險也主要來自擴大淋巴結(jié)清掃術(shù)中出現(xiàn)的副損傷以及出血等并發(fā)癥。D2和D3手術(shù)是目前臨床上常規(guī)開展的兩種淋巴結(jié)清掃方式，接受D2清掃的患者可能存在潛在淋巴結(jié)清掃不足的風險，但手術(shù)時間短、安全性高、圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率較低；D3手術(shù)能獲取更多數(shù)目淋巴結(jié)，在進展期結(jié)腸癌的遠期療效中有顯著優(yōu)勢，但可能增加術(shù)中出血以及腸道靜脈回流障礙等嚴重并發(fā)癥的風險。目前的爭議在于D2手術(shù)是否存在治療不足及D3手術(shù)是否存在過度治療。

迄今的相關(guān)文獻或?qū)＜夜沧R認為D3手術(shù)能提高患者的遠期療效，但證據(jù)均來源于回顧性研究，D2與D3手術(shù)分別為何種分期的右半結(jié)腸癌患者帶來最大生存效益也未做定論。我們期待更多的RCT研究來闡釋不同右半結(jié)腸癌淋巴結(jié)清掃術(shù)的適用范圍，從而實現(xiàn)分層管理，為不同復發(fā)風險的患者制定療效最佳的淋巴清掃術(shù)，為每個患者提供個體化、最適合的治療方式。