結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

陳怡 張穎 王穎

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展以及飲食結(jié)構(gòu)的變化，結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐漸升高，目前報(bào)道其發(fā)病率居于世界范圍內(nèi)惡性腫瘤的第三位［1］。結(jié)直腸癌常伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤其是肝、肺、骨等，但對(duì)于女性患者來說，卵巢轉(zhuǎn)移目前已經(jīng)位于結(jié)直腸癌腹腔內(nèi)器官轉(zhuǎn)移的第二位［2］，一旦發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移，則提示預(yù)后不佳［3-5］，因首發(fā)癥狀不典型，部分病例常作為原發(fā)癌診治，其誤診率較高［6-7］。國(guó)內(nèi)外對(duì)于結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移的途徑目前還缺乏明確的證據(jù)，對(duì)卵巢轉(zhuǎn)移的治療、高危因素等的研究數(shù)據(jù)也較少，文章通過對(duì)結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移的研究現(xiàn)狀及最新進(jìn)展進(jìn)行概述，以期能對(duì)結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移有更深入的認(rèn)識(shí)，提高診治水平。

一、流行病學(xué)

卵巢轉(zhuǎn)移性腫瘤的發(fā)生率在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道中具有不確定性，我國(guó)卵巢轉(zhuǎn)移性腫瘤的發(fā)生率在7%～28%［8］，其中，最為常見的卵巢轉(zhuǎn)移性腫瘤為胃腸道。Bruls等［9］統(tǒng)計(jì)2 312例卵巢轉(zhuǎn)移腫瘤的患者，其中來源于結(jié)直腸767例（33%），子宮內(nèi)膜395例（17%），乳腺330例（14%），闌尾169例（7%），胃103例（5%），其他166例（7%），不明來源382例（17%），見表1。結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移的發(fā)生率報(bào)道也有較大差異，近年來統(tǒng)計(jì)其發(fā)生率在1.6%～7.2%［10］，且預(yù)后不佳，同時(shí)性卵巢轉(zhuǎn)移（即結(jié)直腸癌初始治療前或術(shù)中發(fā)現(xiàn)的卵巢轉(zhuǎn)移）要高于異時(shí)性卵巢轉(zhuǎn)移（即結(jié)直腸癌初始治療后發(fā)現(xiàn)的卵巢轉(zhuǎn)移），綜合治療后的患者中位生存期僅約6～18個(gè)月［11-12］。

二、轉(zhuǎn)移途徑

1.血行轉(zhuǎn)移

絕經(jīng)前期的女性結(jié)直腸癌患者卵巢轉(zhuǎn)移的發(fā)生率遠(yuǎn)高于絕經(jīng)后期［13］，可能由于絕經(jīng)前期的卵巢血運(yùn)較為豐富，功能旺盛，癌細(xì)胞容易血行轉(zhuǎn)移至卵巢。結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移灶多發(fā)生于卵巢深部［14］，與血行轉(zhuǎn)移的觀點(diǎn)相符。

表1 Bruls等［9］統(tǒng)計(jì)的2 312例卵巢轉(zhuǎn)移性腫瘤的原發(fā)灶分布情況

2.種植轉(zhuǎn)移

卵巢表面無腹膜，當(dāng)癌細(xì)胞穿透腸壁后，借助重力和腸蠕動(dòng)的作用播散至卵巢，當(dāng)絕經(jīng)前期的卵巢因排卵導(dǎo)致濾泡裂開，給癌細(xì)胞的侵入打開了通道，有利于腫瘤細(xì)胞種植轉(zhuǎn)移［15］。此外，附件炎是女性患者婦科的常見病，經(jīng)過反復(fù)的炎癥刺激和修復(fù)，使卵巢成為更加適于腫瘤種植轉(zhuǎn)移的“土壤”［16］。但僅浸潤(rùn)至黏膜層或肌層的結(jié)直腸癌仍會(huì)出現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移，提示可能存在其他轉(zhuǎn)移方式。

3.淋巴轉(zhuǎn)移

卵巢富有淋巴管，雙側(cè)卵巢以及卵巢和結(jié)直腸之間存在淋巴管連接，伴有卵巢轉(zhuǎn)移的患者常發(fā)生淋巴管受侵［17］。有研究提示腫瘤細(xì)胞可以經(jīng)過腰淋巴結(jié)逆流轉(zhuǎn)移至卵巢，這與卵巢的淋巴管可注入腰淋巴結(jié)，而腫瘤細(xì)胞也可經(jīng)腹膜后淋巴結(jié)侵入到腰淋巴結(jié)有關(guān)［14，18-20］。此外，中下段直腸、乙狀結(jié)腸、盲腸與卵巢之間存在淋巴管相互連接［6-8］，也支持淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的觀點(diǎn)。

4.直接浸潤(rùn)

結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移多見于乙狀結(jié)腸癌、升結(jié)腸癌、直腸癌腹膜返折以上部分［13］，可能是由于乙狀結(jié)腸、腹膜返折線上的直腸、盲腸在解剖學(xué)位置上更接近于卵巢，容易直接浸潤(rùn)至卵巢。Yamanishi等［17］研究表明，與來源于遠(yuǎn)處器官原發(fā)腫瘤的癌細(xì)胞相比，來源于卵巢周圍的癌細(xì)胞更易直接侵犯卵巢。

三、臨床病理特征

結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移灶表面光滑，一般有完整的包膜，因此很少與周圍組織粘連，腫瘤的邊界較為清晰［21］。轉(zhuǎn)移灶的腫瘤組織病理與原發(fā)灶組織形態(tài)相似，可表現(xiàn)為腺癌、黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌等。結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移以腺癌多見［22］，轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn)為囊性或以囊性為主的囊實(shí)性，其中黏液腺癌因分泌黏液較多，轉(zhuǎn)移灶體積較大，表現(xiàn)為伴不同大小實(shí)性成分的囊性腫瘤，與卵巢原發(fā)性黏液性癌相似［23-24］。結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移較多見于單側(cè)［16，23，25］，其免疫組化以CK7（-）/CK20（＋）更為常見［26］。見表2。

表2 結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移的臨床病理特征

四、臨床表現(xiàn)

結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移的首發(fā)臨床表現(xiàn)有腹痛、腹脹、腹部包塊等腹部表現(xiàn)，陰道流血等婦科表現(xiàn)以及大便習(xí)慣改變等不典型癥狀，容易漏診及誤診。宋英慧［27］報(bào)道的44例轉(zhuǎn)移性卵巢腫瘤患者中，首先出現(xiàn)腹痛、腹部包塊、陰道流血或月經(jīng)紊亂等癥狀者占91.1%（40/44）。

五、診斷

結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移因首發(fā)癥狀不典型，部分病例常作為原發(fā)癌診治，因此術(shù)前診斷率一般不高，誤診率也居高不下。近年來，免疫組化常作為鑒別結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移和原發(fā)性卵巢癌的有效手段之一，結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移常表現(xiàn)為CK7（-）/CK20（＋），原發(fā)性卵巢癌則以CK7（＋）/CK20（-）多見［26］，此外，腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125的檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移的診斷及鑒別也具有一定的意義，結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移CEA可能升高，CA125可能正常，而原發(fā)性卵巢癌CA125可能升高［15］。目前為止，免疫組化、腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)尚不能完全對(duì)卵巢轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行鑒別，因此，對(duì)于女性結(jié)直腸癌患者，術(shù)中應(yīng)認(rèn)真探查卵巢，術(shù)前及術(shù)后應(yīng)進(jìn)行婦科盆腔CT、MRI等影像學(xué)檢查。通過手術(shù)、組織穿刺活檢等方式取得病理診斷是結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)。

六、治療

國(guó)內(nèi)外對(duì)于結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移方面的治療策略無明確闡述，但對(duì)于現(xiàn)有的結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移患者，多采取以手術(shù)為主的綜合治療措施，配合術(shù)中、術(shù)后化放療。目前也可采用免疫治療、中藥治療、靶向治療及支持對(duì)癥治療等治療措施，以期改善患者的預(yù)后。

（一）手術(shù)治療

1.治療性卵巢切除

對(duì)于明確結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移的患者，不論患者是否絕經(jīng)，卵巢轉(zhuǎn)移是單側(cè)還是雙側(cè)，均應(yīng)在根治性切除病灶的同時(shí)一并切除子宮及雙側(cè)附件。周立民［28］報(bào)道的文獻(xiàn)指出，48例經(jīng)過手術(shù)治療的患者生存超過3年以上的有6例，28例未經(jīng)手術(shù)治療的患者生存超過3年的僅1例，兩組患者的3年生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明治療性卵巢切除具備良好的療效，能夠延長(zhǎng)結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間，因此，對(duì)于結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)建議患者首選手術(shù)治療。

2.預(yù)防性卵巢切除

對(duì)于結(jié)直腸癌未發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的患者，是否預(yù)防性卵巢切除目前存在較大的爭(zhēng)議，支持者認(rèn)為：（1）結(jié)直腸癌患者一旦發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移則提示預(yù)后差；（2）早期卵巢轉(zhuǎn)移灶肉眼難以分辨，病理檢查也容易漏診；（3）女性患者發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移不少見，若術(shù)后再次出現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移，則需要再次手術(shù)，增加患者身體負(fù)擔(dān)。反對(duì)者持有如下理由：（1）預(yù)防卵巢切除至今未能證實(shí)是否能夠延長(zhǎng)患者的生存期。Cutait等［29］隨訪結(jié)直腸癌患者共335例，其中預(yù)防性切除一側(cè)或雙側(cè)卵巢共201例，未預(yù)防性切除卵巢共134例，研究表明兩組的生存率和復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；（2）卵巢轉(zhuǎn)移性腫瘤常發(fā)生于絕經(jīng)前期，絕經(jīng)前預(yù)防性切除卵巢將迫使患者面臨絕經(jīng)綜合征等不良反應(yīng)以及沉重的精神壓力，也不排除患者將會(huì)面臨長(zhǎng)期的依賴外源性雌激素替代治療；（3）發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移時(shí)患者處于腫瘤晚期，常伴有其他遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移［30］，切除卵巢并不能阻止其他部位發(fā)生轉(zhuǎn)移。綜上所述，是否預(yù)防性卵巢切除需結(jié)合患者意愿、年齡、腫瘤分期、腫瘤組織病理類型等方面綜合考慮，對(duì)于圍絕經(jīng)期的患者可在術(shù)中預(yù)防性切除卵巢［31］，對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較高但不接受預(yù)防性切除卵巢的患者，應(yīng)加強(qiáng)婦科盆腔影像學(xué)的隨訪。

（二）放化療

結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移的全身化療效果不佳。Goéré等［32］報(bào)道23例采用全身化療的卵巢轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果提示僅有13%（3/23）疾病穩(wěn)定（靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)部分緩解，或增大未達(dá)疾病進(jìn)展），剩余87%（20/23）疾病進(jìn)展（靶病灶最大徑之和增長(zhǎng)超過20%，或產(chǎn)生新的病灶）。有研究發(fā)現(xiàn)，利用腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療（cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotheraphy，CRS-HIPEC）的方法用于輔助治療大腸癌、胃癌、卵巢癌等惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移效果明顯［33］。Kuijpers等［34］則認(rèn)為，可以將卵巢轉(zhuǎn)移視作腹膜轉(zhuǎn)移的一部分，治療結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移可以采用CRS-HIPEC方案，其療效較全身化療更為顯著。Bakkers等［35］研究也表明，接受CRS-HIPEC方案的結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移的患者中，其OS明顯長(zhǎng)于僅接受切除的患者（平均OS 34.1 vs.17.5個(gè)月）。結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移也可將放療作為無手術(shù)指征的晚期患者的輔助治療方式，以改善患者的臨床癥狀。

（三）靶向治療

人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）在結(jié)直腸癌患者卵巢轉(zhuǎn)移灶中高表達(dá)［36］，因而對(duì)于HER-2陽性的結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移患者，可以嘗試應(yīng)用赫賽汀靶向治療［37］。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor recptor，EGFR）在卵巢轉(zhuǎn)移灶的陽性表達(dá)為69.0%（20/29），抗EGFR的靶向治療對(duì)于卵巢轉(zhuǎn)移灶的局部降期有待進(jìn)一步觀察和研究［36］。

七、高危因素

結(jié)直腸癌一旦發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移，其預(yù)后明顯下降，掌握發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的高危因素，可以早期預(yù)判卵巢轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，盡早發(fā)現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移，早期診治以改善患者的預(yù)后，也可以為臨床選擇手術(shù)治療方案提供參考。蔡藝斌［38］研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移與患者的發(fā)病年齡、分化水平、月經(jīng)狀態(tài)、浸潤(rùn)深度、發(fā)生部位、病理分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及術(shù)前血清CEA緊密相關(guān)，其中年齡＜50歲、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前血清CEA≥10 ug/L是結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移的高危因素。黃深等［39］則認(rèn)為月經(jīng)狀態(tài)、浸潤(rùn)腸腔周徑、首發(fā)癥狀、組織分型、分化水平、術(shù)前血清CEA與結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的患者，要對(duì)其加強(qiáng)隨訪，以盡早發(fā)現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移。

八、總結(jié)

結(jié)直腸癌一旦發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移則提示預(yù)后差，對(duì)于結(jié)直腸癌特別是高危卵巢轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者，術(shù)中應(yīng)仔細(xì)探查卵巢，術(shù)前及術(shù)后應(yīng)進(jìn)行婦科盆腔CT、MRI等影像學(xué)檢查，盡早發(fā)現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移以早期診治。對(duì)于結(jié)直腸癌發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的途徑，目前并不明確，單一轉(zhuǎn)移途徑不能完全解釋腫瘤轉(zhuǎn)移，目前認(rèn)為結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移存在多個(gè)轉(zhuǎn)移途徑，其中血行轉(zhuǎn)移的可能性較大，目前也有證據(jù)支持種植轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移以及直接浸潤(rùn)等方式。如果發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移，建議患者采取以手術(shù)為主的綜合治療方案，CRS-HIPEC是一種新的腫瘤治療方法，近年來在晚期腹部腫瘤的治療中被高度推薦，但用于結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移方面的研究數(shù)據(jù)較少，療效尚不明確，缺乏前瞻性的研究；預(yù)防性卵巢切除目前爭(zhēng)議較大，有待進(jìn)一步的前瞻性研究來探究其意義。