直腸癌新輔助治療后不同等待時間對術(shù)后病理和預(yù)后的影響

胥子瑋 季東健 封益飛 王勇 唐俊偉 傅贊 孫躍明

近年來，隨著綜合治療理念的逐步推廣及多學(xué)科診療模式（multiple disciplinary team，MDT）的不斷發(fā)展，術(shù)前新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）結(jié)合根治性全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）已成為中低位進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。nCRT可使腫瘤顯著退縮甚至臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）、減小術(shù)后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險［1］。這使得nCRT被廣泛應(yīng)用于術(shù)前MRI評估T3～T4或淋巴結(jié)陽性的中低位直腸癌患者。但是到目前為止，術(shù)前nCRT治療后到手術(shù)之間的最佳等待時間目前還沒有達(dá)成共識。通常選擇6到8周作為能夠接受的等待時間間隔［2］。適當(dāng)延長術(shù)前等待時間對降低腫瘤分期及病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）是否有幫助目前尚有爭議。有研究認(rèn)為延長nCRT結(jié)束與手術(shù)之間的間隔時間超過8周可以提高pCR率，允許全劑量新輔助化療，并選擇部分cCR患者進(jìn)行觀察與等待的非手術(shù)治療策略（Watch & Wait）［3］。然而也有部分研究者認(rèn)為延長術(shù)前等待時間會增加術(shù)中TME平面的纖維化程度，增加手術(shù)難度及可能增加手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。

本文回顧性分析2013年1月～2018年12月期間于江蘇省人民醫(yī)院行術(shù)前nCRT治療的77例進(jìn)展期中低位直腸癌患者臨床資料，按照術(shù)前等待時間分為兩組，比較兩組術(shù)后病理及預(yù)后情況，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

資料與方法

一、研究對象

選擇2013年1月至2018年12月江蘇省人民醫(yī)院收治的77例局部進(jìn)展期中低位直腸癌患者作為研究對象，男性52例，女性25例，平均年齡（56.78±11.81）歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡小于80歲，且腸鏡病理證實為直腸腺癌；（2）腫瘤距肛緣＜12 cm；（3）局部進(jìn)展期腫瘤（cT3～4或 N+）；（4）未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（5）能夠耐受術(shù)前放化療及手術(shù)者；（6）患者及其家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在放化療治療史；（2）心、肺、腎等重要器官功能障礙；（3）伴有結(jié)腸惡性腫瘤；（4）有明顯腸梗阻；（5）中途退出研究。將納入研究的77例患者按照nCRT治療后術(shù)前等待時間分為I組（6～8周）和II組（9～12周），其中I組患者平均等待時間為（6.93±0.91）周，II組平均等待時間為（10.47±1.16）周。比較兩組術(shù)后病理及預(yù)后情況。兩組性別、年齡、cTNM分期、病理類型、術(shù)前CEA水平等差異無統(tǒng)計學(xué)意義，組間具有可比性（表1）。

二、術(shù)前新輔助放化療

全部患者術(shù)前均接受長程同步放化療，放療方案為：總劑量50 Gy，每周連續(xù)放療5天，休息2天，放療周期5周，共計放療25次，單次計量2 Gy。放療同時，患者行口服卡培他濱2個療程化療，第1～14天口服卡培他濱1 000 mg/m2，2次/天，休息一周后行第二療程化療。放、化療治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)全程給予對癥、支持治療。

三、手術(shù)和病理

手術(shù)前2～6天復(fù)查直腸MRI，復(fù)查腸鏡并多點取材活檢，血CEA等指標(biāo)進(jìn)行術(shù)前評估。所有患者手術(shù)均為我科室同一治療組，遵循TME原則進(jìn)行直腸癌根治術(shù)，術(shù)中根據(jù)腫瘤位置、患者一般情況等決定具體手術(shù)方式。pCR定義為直腸癌新輔助放化療后手術(shù)切除的腫瘤標(biāo)本及淋巴結(jié)中顯微鏡下腫瘤細(xì)胞完全消失。手術(shù)切除標(biāo)本采用Dworak腫瘤消退分級（tumor regression grading，TRG）分為5級：TRG 0級為腫瘤無消退，腫瘤細(xì)胞無變化；TRG 1級為腫瘤輕微消退，腫瘤組織中伴明顯纖維化但不超過腫瘤的25%；TRG 2級為中度消退，腫瘤組織中伴明顯纖維化，纖維化占26%～50%；TRG 3級為腫瘤消退良好，纖維化細(xì)胞長出腫瘤外，占50%以上；TRG 4級為已經(jīng)完全找不到腫瘤細(xì)胞，僅見纖維組織［4］。

四、觀察指標(biāo)和術(shù)后隨訪

對比兩組患者新輔助前的一般資料如性別、年齡、cTNM分期及術(shù)前CEA水平；記錄并比較兩組患者術(shù)后病理，淋巴結(jié)陽性情況，TRG評分；統(tǒng)計兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況及遠(yuǎn)期療效，隨訪通過患者來院就診門診資料、電話回訪的方式進(jìn)行，隨訪截止時間為2018年12月30日。隨訪內(nèi)容為首次復(fù)發(fā)的部位和時間，生存死亡情況和病死原因。

表1 兩組患者一般資料比較（±s，例）

表1 兩組患者一般資料比較（±s，例）

注：*表示Mann-Whitney U檢驗，#表示Fisher's檢驗

I組 II組 檢驗值 P值年齡（歲） 58.91±11.92 54.09±11.261 1.805 0.075性別 0.999 0.318男27 25女16 9術(shù)前CEA（ng/mL） 8.25±14.47 8.99±29.98 0.142 0.887 cT -0.558 0.577*T3 7 4 T4 36 30 cN— 1.000#N0 4 3 N+ 39 31 ycT-0.748 0.455*ycT0 1 0 ycT1 2 2 ycT2 12 7 ycT3 6 5 ycT4 22 20 ycN 2.034 0.154 ycN0 10 13 ycN+ 33 21病理類型 -0.392 0.695*中-高分化腺癌 23 20低分化腺癌 15 10黏液腺癌 5 4

五、統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計學(xué)處理使用SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，其中計量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)、組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)表示，采用χ2檢驗；計量資料采用Mann-Whitney U檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

所有77例患者均耐受并完成了新輔助放化療，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止治療者。所有患者手術(shù)遵循TME原則進(jìn)行直腸癌根治術(shù)。所有患者手術(shù)均為R0切除。術(shù)后病理結(jié)果提示，總pCR率為18.18%（14/77）；Ⅰ組和Ⅱ組pCR率分別為18.6%和17.6%，二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.012，P=0.914）。TRG評分比較，Ⅰ組共有14例患者（32.6%，14/43）腫瘤消退明顯，僅剩下少量鏡下癌灶或無腫瘤殘留（TRG3＋TRG4），Ⅱ組共有13例患者（38.2%，13/34）腫瘤消退明顯（TRG3＋TRG4），兩組統(tǒng)計差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-0.702，P=0.483）（詳見表2）。Ⅱ組術(shù)后病理淋巴結(jié)陽性患者顯著低于Ⅰ組（20.6% vs.46.5%，χ2=5.604；P=0.018）。

Ⅰ組發(fā)生吻合口漏1例，切口感染2例，尿潴留1例，并發(fā)癥發(fā)生率為6.98%（3 /43），Ⅱ組出現(xiàn)吻合口漏0例，切口感染2例，尿潴留0例，并發(fā)癥發(fā)生率為5.88%（2/34），兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=1.000）。

隨訪時間8～53個月（中位數(shù)為33個月），4例無故失訪，隨訪率為94.8%。I組2例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，2例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。II組2例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，1例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，兩組的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=1.000）。

討 論

術(shù)前nCRT可使腫瘤顯著縮小甚至臨床完全緩解，結(jié)合TME原則已成為中低位進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。目前nCRT治療后術(shù)前等待的時間間隔尚無定論。Lyons R90-01研究對比等待時間間隔6～8周及2周兩個組，發(fā)現(xiàn)6～8周組有更好的腫瘤反應(yīng)，在T降期及N降期上更加顯著，也因此6～8周作為常用的等待時間間隔被使用，但同一研究團(tuán)隊隨后的長期隨訪也發(fā)現(xiàn)兩組總生存率及局部復(fù)發(fā)率差異并無統(tǒng)計學(xué)意義［5］。國際上對于新輔助放療后至手術(shù)的間隔時間的建議：ESMO指南推薦6～8周；而NCCN指南推薦間隔時間為5～12周［6-7］。對于是否延長nCRT治療后等待時間及延長至多久目前仍然存在較大爭議。有研究表明延長nCRT等待時間可以提高pCR率［8］，對部分cCR患者進(jìn)行觀察與等待的非手術(shù)策略?；蛘邔ρ娱L等待時間后仍有少部分腫瘤殘留的病灶予以局部切除［9］。這些患者能夠避免低位保肛或者永久性造口帶來的一系列問題［10］，也有研究者認(rèn)為延長等待時間會增加手術(shù)難度及并發(fā)癥發(fā)生率。

本研究發(fā)現(xiàn)間隔時間6～8周及9～12周兩者pCR率以及腫瘤TRG評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而9～12周較6～8周能更好地降低淋巴結(jié)陽性率，這可能與延長nCRT等待時間有關(guān)。Figueiredo等［11］也發(fā)現(xiàn)延長nCRT等待時間至12周以上較12周以內(nèi)可以降低淋巴結(jié)陽性率。此外我們觀察到新輔助放化療與手術(shù)的不同間隔時間，并沒有對患者的術(shù)后短期并發(fā)癥發(fā)生情況以及長期復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等情況產(chǎn)生較大影響。但放療后時間間隔延長會導(dǎo)致組織纖維化增加，這些進(jìn)一步增加手術(shù)難度及可能增加術(shù)后并發(fā)癥。GRECCAR-6研究［12］也證實延長間隔時間至11周較7周有更差的直腸系膜切除質(zhì)量及更高的并發(fā)癥發(fā)生率。

表2 兩組患者手術(shù)及術(shù)后病理比較（例）

本研究是回顧性研究，僅對間隔時間6～8周及9～12周兩組進(jìn)行比較，后續(xù)需要前瞻性的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗證。另外手術(shù)間期的延長并非越長越好，目前也缺乏新輔助后延長等待時間＞12周以上的可靠證據(jù)，此外，本研究仍需要長期的隨訪數(shù)據(jù)來支持本研究的結(jié)論。綜上所述，延長新輔助放化療至手術(shù)的時間間隔至9～12周能進(jìn)一步降低淋巴結(jié)的陽性率，對術(shù)后短期并發(fā)癥發(fā)生情況以及長期復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等情況并未產(chǎn)生較大影響。延期手術(shù)對患者來說利弊共存，因此應(yīng)根據(jù)患者病情制定個體化治療策略。