美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會臨床試驗藥物管理指南關(guān)鍵點介紹*

吳文文，丁倩，王謙，梁宇光，許靜，王曉玲

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008；2.國家兒童醫(yī)學(xué)中心/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院臨床研究中心，北京 100045)

臨床試驗用藥物的管理貫穿臨床試驗過程，關(guān)乎臨床試驗整體進度，也直接影響試驗數(shù)據(jù)準確性和可靠性。我國尚缺乏較全面的關(guān)于臨床試驗用藥物管理指南[1-2]。

筆者在本文詳細介紹美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(American Society of Health-System Pharmacists，ASHP)發(fā)布的《ASHP Guidelines for the Management of Investigational Drug Products》(《臨床試驗用藥物管理指南》，以下簡稱《指南》)，以期為我國臨床試驗用藥物管理提供借鑒[3-4]。

1 臨床試驗藥房的意義及管理模式

根據(jù)臨床試驗項目的數(shù)量及復(fù)雜性，將臨床試驗藥房分為兩種模式：①通常隸屬于大型醫(yī)院藥事部門；②少數(shù)情況下可設(shè)置獨立的臨床試驗藥房。臨床試驗藥房的設(shè)置，基于合理的評價指標以確定所需人員的配置、藥物存儲設(shè)備、條件等。相應(yīng)的，隸屬于醫(yī)院藥事部門的試驗藥房，一般配置規(guī)模較小的臨床試驗藥物服務(wù)(investigational drug service，IDS)概念，并由藥事部門的兼職藥師或藥學(xué)技術(shù)人員負責(zé)臨床試驗用藥物的管理。而設(shè)置獨立的臨床試驗藥房，通常承接國際多中心IDS，使用專業(yè)知識和基礎(chǔ)設(shè)施來支持國際多中心項目，一般由專職藥師管理相關(guān)業(yè)務(wù)。

2 臨床試驗用藥物存儲基礎(chǔ)設(shè)施

2.1環(huán)境設(shè)施、安全保障及權(quán)限 根據(jù)GCP指南，試驗用藥物應(yīng)按照所有適用的監(jiān)管要求存儲在申辦方指定的安全位置。無論采用上文提到的何種管理模式，該試驗用藥物的存儲區(qū)都應(yīng)配備專用鎖或電子鎖加以保護，并且只允許經(jīng)授權(quán)的人員進入。每個臨床試驗開始前，應(yīng)多方(臨床試驗機構(gòu)、申辦方等)評估能否提供安全、有使用權(quán)限的試驗用藥物存放能力。臨床試驗藥房應(yīng)當(dāng)做到全年全天候試驗用藥物的管理服務(wù)。

2.2溫度控制與監(jiān)測 試驗用藥物的存儲條件對保證藥物完整性、受試者安全性至關(guān)重要。申辦方在試驗啟動前，必須與存儲藥房溝通好合理的存儲溫度、條件和存儲時間。

申辦方還應(yīng)建立并提供試驗用藥物已知允許的溫度范圍和最大允許偏差時間(可接受的超出溫度范圍的時間)。這兩個數(shù)值可讓藥物管理者獨立判斷試驗用藥物短暫超過規(guī)定溫度時，是否需要進行單獨存放等相關(guān)緊急操作。而超出溫度允許偏移參數(shù)的試驗用藥物，藥物管理者必須及時進行單獨存放且及時通報申辦方和主要研究者(principal investigator，PI)。

所有存儲試驗用藥物的地點，包括冰箱、冷凍室和室溫區(qū)，都必須裝有溫度監(jiān)測裝置或系統(tǒng)，必須至少每年校準一次。每臺設(shè)備的校準文件必須保存并可供隨時檢查。如無電子溫度監(jiān)測系統(tǒng)，手動溫度計也應(yīng)經(jīng)過校準且有記錄。

3 臨床試驗藥學(xué)人員管理

3.1人員職責(zé) 開展新的臨床試驗項目之前，機構(gòu)審核委員會(institutional review board，IRB)需對臨床試驗藥房相關(guān)制度、預(yù)算管理和藥學(xué)服務(wù)能力進行預(yù)審查。其中藥學(xué)服務(wù)能力主要體現(xiàn)在對臨床研究藥師職責(zé)的審查。臨床研究藥師在試驗項目啟動前主要職責(zé)主要有兩個方面。第一，從申辦方和試驗實施團隊處收集如下文件及材料進行項目審查，內(nèi)容如下，①臨床試驗方案中涉及試驗用藥物管理的內(nèi)容：臨床試驗場所；受試者人數(shù)，預(yù)計納入的住院、門診受試者人數(shù)；研究時間(受試者招募時間、試驗開展時間的具體分配)；隨機化法、盲法等。②研究人員手冊：申辦方提供已知的試驗用藥物信息(已有的安全數(shù)據(jù)、任何與藥物有關(guān)的動物及人的資料、前期研究的用藥劑量等)。③試驗用藥物手冊：互動回應(yīng)技術(shù)系統(tǒng)(IVRS/IWRS)；試驗用藥物來源；輔助器械(注射器、過濾器等)；輔助藥物。第二，與申辦方確定試驗用藥物管理過程中可能產(chǎn)生的費用，內(nèi)容如下：①存儲藥物條件(溫濕度要求)的維護費；②需進行特殊的處理時產(chǎn)生的費用(藥物的搬運等)；③試驗用藥物的配置(稀釋劑、穩(wěn)定劑等的裝置)；④準備試驗用藥物的裝置；⑤試驗用藥物的退換等。

3.2人員培訓(xùn) 臨床試驗藥師參加臨床試驗前需進行的培訓(xùn)有：①申辦方組織的項目啟動會；②試驗項目進行過程中與申辦方、主要研究者、研究小組討論試驗用藥物分發(fā)調(diào)配等情況；③熟悉藥學(xué)實踐標準、機構(gòu)規(guī)章、州和聯(lián)邦相關(guān)法律、聯(lián)合委員會或其他認證標準及GCP指南；④《試驗-專用配藥最新指南》培訓(xùn)。

經(jīng)過培訓(xùn)的研究藥師在臨床試驗啟動前，由PI填寫授權(quán)表格并簽署授權(quán)委托書。

4 文件管理

4.1臨床試驗用藥物的責(zé)任記錄表 根據(jù)《聯(lián)邦法典》(Code of Federal Regulations，CFR)和《GCP指南》，試驗用藥物的接收、發(fā)放、回收、處置等都必須記錄。因申辦方的記錄需求往往不同，在有多個試驗項目的機構(gòu)中，使用不同的記錄表可能發(fā)生混淆，因此提供各方均需記錄的標準化“臨床試驗用藥物責(zé)任記錄表(drug accountability record form，DARF)”。圖1是針對不同試驗方案和機構(gòu)都可使用的DARF模板，如申辦方有更多要求，可在該模板基礎(chǔ)上增加申辦方要求的額外信息(如試驗用藥物劑量、準備時間或存儲容器標號等)。

申辦方保存詳細的試驗用藥物運送記錄，內(nèi)容包括日期、數(shù)量、批次或標記代碼。

臨床試驗機構(gòu)藥房保存詳細的接收、發(fā)放記錄，內(nèi)容包括從申辦方接收試驗用藥物的相關(guān)信息、接收試驗用藥物的受試者名單、接收日期、數(shù)量、分發(fā)批次或標記代碼。

試驗用藥物從機構(gòu)藥房轉(zhuǎn)移到衛(wèi)星藥房(科室藥房)或配藥地點時，也必須填寫單獨的DARF。衛(wèi)星藥房的DARF則應(yīng)反映從機構(gòu)藥房轉(zhuǎn)移過來的試驗用藥物接收情況及分發(fā)的記錄。任何剩余的試驗用藥物都必須歸還給機構(gòu)藥房，且在DARF中有相應(yīng)記錄。每個臨床試驗項目都應(yīng)定時進行常規(guī)的存貨盤點(如每個月盤點)，以確?，F(xiàn)有的實物數(shù)量與藥物責(zé)任記錄表DARF上的記錄相符。

4.2臨床試驗機構(gòu)藥房藥學(xué)研究文件管理 機構(gòu)藥房在試驗藥物日常管理過程中應(yīng)使用臨床研究藥師認可的、規(guī)范的藥學(xué)研究文件進行記錄，用于對其日常的管理。該文件至少應(yīng)包含DARF、臨床試驗用藥物醫(yī)囑、藥物發(fā)貨及裝箱單等原始文件，這些文件保留在整個試驗過程，且必須做到可隨時提供給申辦方、PI和監(jiān)管機構(gòu)(美國食品藥品管理局)檢查。臨床試驗申辦方應(yīng)提供的關(guān)于試驗用藥物的相關(guān)文件和貫穿整個試驗現(xiàn)場編制的文件目錄。

圖1 臨床試驗用藥物責(zé)任記錄表

4.2.1申辦方提供的關(guān)于試驗用藥物的文件 ①臨床機構(gòu)審查委員會(institutional review board,IRB)批準的臨床試驗方案和相關(guān)修訂文件；②臨床試驗研究人員手冊及相關(guān)修訂；③臨床試驗用藥物處理手冊及相關(guān)修訂；④試驗用藥物訂購說明及相關(guān)登記表格；⑤試驗藥物各方互動反饋系統(tǒng)(interactive response technology，IRT)，例如交互式語音或網(wǎng)頁系統(tǒng)(interactive voice or web response systems，IVRS/IWRS)。手冊(說明書及相關(guān)表格)；⑥臨床試驗用藥物裝運文件(如包裝標簽、其他的收據(jù)文件)；⑦支持臨床試驗用藥物信息(如適用包裝說明書、安全數(shù)據(jù)表、分析證明等)；⑧溫度偏移表；⑨試驗用藥物處置信息和表格；⑩其他文件(如試驗藥物使用流程工作表、申辦方專用表格等)。

4.2.2臨床試驗現(xiàn)場編制的文件 ①IRB批準同意函；②藥房試驗藥物分發(fā)的指導(dǎo)原則；③藥費表(合并用藥等其他藥物費用)；④機構(gòu)藥房信息系統(tǒng)錄入信息表；⑤試驗用藥物醫(yī)囑或處方模板；⑥試驗用藥物處方開具授權(quán)研究者名單；⑦機構(gòu)藥房、衛(wèi)星藥房的DARFs(如適用)；⑧質(zhì)控訪問和審查表單等記錄文件。

5 臨床試驗用藥物的過程管理

5.1接收及發(fā)放 申辦方向臨床試驗藥房提供試驗用藥物處理手冊詳細說明接收流程。試驗用藥物直接包裝容器上必須印有僅限于臨床試驗使用的聲明。此外，法律還強烈建議申辦方提供的標簽上應(yīng)包含的信息，見表1。

試驗用藥物的裝運必須有包裝標簽。機構(gòu)藥房工作人員在接收試驗用藥物時負責(zé)核對包裝上的標簽內(nèi)容和評估包裝情況。有任何偏差(如藥瓶破損、試驗用藥物丟失、溫度偏差等)必須立即報告，并適當(dāng)記錄偏差處理措施。包裝標簽、裝運溫度記錄、隨試驗用藥物運送而收到的任何文件，都應(yīng)存儲在試驗專用文件夾中。涉及試驗用藥物的整個流程都應(yīng)記錄在DARF表。

5.2回收及處置

5.2.1回收 機構(gòu)藥房依據(jù)《臨床試驗用藥物處理手冊》規(guī)定，在DARF上記錄回收試驗用藥物信息，并單獨存儲回收藥物。

已使用或部分使用的非危險試驗用藥物的回收，應(yīng)由機構(gòu)藥房存儲在專門的、安全的區(qū)域，再由申辦方直接回收或銷毀。申辦方應(yīng)根據(jù)試驗開展情況，定期回訪機構(gòu)藥房，回收或銷毀已使用的試驗用藥物。

危險試驗用藥物、國家癌癥研究所提供的試驗用藥物的回收，不應(yīng)存儲在臨床試驗場所。試驗藥房對DARF進行統(tǒng)計和文件編制后，根據(jù)臨床試驗機構(gòu)危險藥物處置流程，立即銷毀。如有例外的情況，則應(yīng)得到申辦方、PI和臨床試驗機構(gòu)的批準，并在試驗用藥物使用指南中明確說明。

5.2.2處置 對于退還給申辦方或現(xiàn)場銷毀的回收臨床試驗用藥物，必須由機構(gòu)藥房在DARF上記錄回收或銷毀情況。若申辦方要求將未使用的試驗用藥物退還給申辦方，應(yīng)向機構(gòu)藥房提供完整詳細的退還程序說明。若申辦方批準機構(gòu)藥房對回收的試驗用藥物進行銷毀，則應(yīng)按機構(gòu)藥房對回收藥物的銷毀制度和操作規(guī)程進行銷毀。若試驗用藥物屬于特殊藥物，應(yīng)按照機構(gòu)藥房退還制度將其退還給申辦方進行最終處置。

6 監(jiān)查工作

6.1機構(gòu)藥房的監(jiān)查或稽查 臨床試驗申辦方有責(zé)任監(jiān)查臨床試驗進展，確保試驗數(shù)據(jù)準確、完整和受試者安全。由申辦方或其代理的臨床試驗助理對試驗現(xiàn)場進行監(jiān)督。臨床試驗助理(監(jiān)查員)對整個試驗過程所有源文件記錄的準確性進行監(jiān)查。源文件指所有原始文件、數(shù)據(jù)和記錄，包括(但不限于)受試者醫(yī)療記錄、訪視期記錄、試驗數(shù)據(jù)收集表、實驗室檢查記錄、受試者藥物管理日志、臨床試驗機構(gòu)DARF和相關(guān)記錄。監(jiān)查員應(yīng)有查閱這些源文件和電子病歷的權(quán)利。

表1 申辦方提供的試驗用藥物標簽應(yīng)包含的信息

6.2監(jiān)查訪問日志 機構(gòu)藥房應(yīng)記錄監(jiān)查員來訪的情況及原因，記錄監(jiān)查員身份、所屬公司、訪問時間等。圖2為監(jiān)察員/訪問者日志模板。

圖2 試驗藥物服務(wù)監(jiān)測/訪問日志模板

監(jiān)查員監(jiān)查結(jié)束時，機構(gòu)藥房工作人員或申辦方應(yīng)在下次監(jiān)查前將任何尚未解決的問題或需要完成的問題整理歸檔。圖3為監(jiān)查員結(jié)束監(jiān)查時的總結(jié)報告模板，該模板用于收集臨床試驗后續(xù)的問題。臨床研究藥師和監(jiān)查員均應(yīng)在表格上簽字，并記錄其對監(jiān)查問題的理解。

圖3 監(jiān)察報告總結(jié)模板

總之試驗用藥物管理的不斷實踐，最終的目的都將是為最需要它們的患者研發(fā)創(chuàng)新的藥物。