分劑量藥品質(zhì)量一致性研究

何曉靜，李曉冰，菅凌燕

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥學(xué)部，沈陽(yáng) 110004)

臨床治療中，由于個(gè)體差異，患者對(duì)疾病的易感風(fēng)險(xiǎn)、藥物治療干預(yù)的療效和不良反應(yīng)都存在異質(zhì)性。個(gè)體差異要求臨床醫(yī)師和藥師量體裁衣、因人而異地為患者選擇個(gè)體化治療方案[1-2]。研究顯示，我國(guó)兒童專用藥品不足成人用藥的5%，且90%藥物缺乏可供兒童安全方便使用的規(guī)格，即使在醫(yī)療水平較發(fā)達(dá)的美國(guó)，也有超過75%的藥品缺少兒童用藥規(guī)格[3]。近年來，隨著越來越多兒童罹患高血壓、糖尿病和冠心病等，兒童用藥缺乏問題顯得更加突出。因?yàn)槿狈和瘜Ｓ靡?guī)格的藥物，醫(yī)師只能根據(jù)患兒體質(zhì)量、年齡或體表面積與成年人的比例折算給藥劑量。新生兒、嬰幼兒折算后的實(shí)際給藥劑量?jī)H為成人劑量的1/18～1/5。為滿足兒童治療需求，臨床多通過對(duì)成人用片劑進(jìn)行分劑量操作，但很難準(zhǔn)確滿足劑量要求[4]。藥品分劑量后給藥劑量是否準(zhǔn)確，直接影響藥物有效濃度。研究顯示，劑量不準(zhǔn)確是兒童給藥錯(cuò)誤最常見的原因[5]。

朱婉貞等[6]研究顯示，8種藥片分劑量后，有56.25%分劑量質(zhì)量不符合《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版要求。我院是大型綜合性三級(jí)甲等醫(yī)院，年診治患者近300萬例，其中兒童患者約130萬例。臨床治療實(shí)踐中，患兒分劑量用藥情況較普遍。筆者探索我院臨床實(shí)踐中不同規(guī)格常用分劑量口服藥品的質(zhì)量差異，分析分劑量藥品質(zhì)量是否符合國(guó)家相關(guān)法律要求，探討患者使用分劑量藥品的合理性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1藥品的選擇 收集2016年3月1—31日，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院住院患者在院期間口服用藥數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析各臨床科室口服藥品分劑量品種、規(guī)格和數(shù)量等數(shù)據(jù)。

根據(jù)分劑量藥品外觀形狀、使用量和分劑量規(guī)格等因素，分別在圓形片劑、橢圓形片劑和異形片中選取使用量大、分劑量規(guī)格多且臨床治療常用的藥物，最終確定地高辛片、酒石酸美托洛爾片、酒石酸美托洛爾緩釋片、螺內(nèi)酯片、氫氯噻嗪片、卡托普利片、辛伐他汀片、氯沙坦鉀片和比索洛爾片(不同分劑量規(guī)格)進(jìn)行分劑量藥品質(zhì)量一致性研究。

1.2設(shè)備 Sartorius BSA系列電子天平(德國(guó)賽多利斯公司，感量：0.01 mg)、Yuyama切藥器(日本湯山公司)、16 cm直尖手術(shù)剪刀和10 cm直有齒眼科鑷。

1.3不同分劑量規(guī)格的確定與質(zhì)量判斷方法 將上述藥物臨床常用的口服分劑量規(guī)格作為本研究中分劑量藥品的測(cè)試規(guī)格。依據(jù)2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》中對(duì)片劑質(zhì)量差異的檢查方法，對(duì)不同分劑量規(guī)格藥品質(zhì)量進(jìn)行判定。按2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》中對(duì)片劑質(zhì)量差異檢查方法的要求取供試品20片，精密稱定總質(zhì)量，求平均片質(zhì)量。再分別精密稱定每片的質(zhì)量，每片質(zhì)量與平均片質(zhì)量比較。結(jié)果判定方法：①每片質(zhì)量均未超出允許片質(zhì)量范圍；或與平均片質(zhì)量比較，均未超出質(zhì)量差異限度；或超出質(zhì)量差異限度的藥片不多于2片，且均未超出限度1倍；均判為符合規(guī)定。②每片質(zhì)量與平均片質(zhì)量比較，超出質(zhì)量差異限度的藥片多于2片；或超出質(zhì)量差異限度的藥不多于2片，但其中1片超出限度的1倍；均判為不符合規(guī)定。

按照平均片質(zhì)量分類，對(duì)于平均片質(zhì)量<0.3 g，質(zhì)量差異限度為±7.5%；對(duì)于平均片中≥0.3 g，質(zhì)量差異限度為±5%。每片質(zhì)量超過平均片質(zhì)量差異限度百分比上限的為超質(zhì)量片，低于百分比下限的為低質(zhì)量片。

1.4不同分劑量規(guī)格藥品的稱量 藥品分劑量操作，由我院住院藥房口服擺藥室5名經(jīng)過口服擺藥分劑量操作統(tǒng)一培訓(xùn)且有較豐富工作經(jīng)驗(yàn)的藥師完成。藥品分劑量時(shí)，按照劑量要求，分別利用專業(yè)切藥器或手術(shù)剪刀完成。每人分別切取每個(gè)品種、不同分劑量規(guī)格藥片4片，共20片。采用精密電子天平，準(zhǔn)確稱量各品種藥品整片(20片)和分劑量藥品的質(zhì)量并記錄。

1.5數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析 利用Excel表格進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，求算各藥品整片質(zhì)量平均值。根據(jù)各藥品不同分劑量規(guī)格，求算各藥品不同分劑量操作后的理論質(zhì)量值。每片藥品分劑量操作后的實(shí)際稱量值與該藥品分劑量的理論值比較，并根據(jù)2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》對(duì)片劑質(zhì)量進(jìn)行判斷，分析分劑量質(zhì)量是否合格。

當(dāng)實(shí)際稱量值超過理論值的質(zhì)量差異限度時(shí)，計(jì)為超質(zhì)量片；當(dāng)實(shí)際稱量值低于理論值的質(zhì)量差異限度時(shí)，計(jì)為低質(zhì)量片。計(jì)算每個(gè)藥品不同分劑量規(guī)格的合格率、低質(zhì)量數(shù)目、低質(zhì)量率、超質(zhì)量數(shù)目和超質(zhì)量率。

2 結(jié)果

2.1口服擺藥機(jī)藥品外觀分析 目前，我院全自動(dòng)口服擺藥機(jī)內(nèi)常規(guī)擺藥229種。按照外觀形狀，可分為圓形片劑、膠囊劑、橢圓形片劑和異形片。其中，普通圓形片劑品種最多，占全部擺藥品種的近50%，詳見表1。

表1 口服擺藥機(jī)藥品形狀分析

2.2口服擺藥機(jī)藥品使用情況分析 見表2。全自動(dòng)口服擺藥機(jī)內(nèi)，螺內(nèi)酯等10種藥品分劑量規(guī)格多且用量較大。由于片劑外觀影響分劑量操作的準(zhǔn)確性。根據(jù)口服用藥分劑量規(guī)格及數(shù)量，筆者選擇圓形片劑螺內(nèi)酯片、琥珀酸美托洛爾緩釋片(商品名：倍他樂克緩釋片)、酒石酸美托洛爾片(商品名：倍他樂克片)、地高辛片和氫氯噻嗪片，橢圓形片劑卡托普利片(商品名：開博通片)和辛伐他汀片(商品名：舒降之片)，異形片氯沙坦鉀片(商品名：科素亞片)和比索洛爾片(商品名：康忻片)，進(jìn)行藥品分劑量質(zhì)量一致性研究。

表2 口服擺藥機(jī)內(nèi)藥品分劑量規(guī)格及數(shù)量

2.3不同外觀及規(guī)格的分劑量藥品質(zhì)量分析

2.3.1圓形片劑分劑量的質(zhì)量分析 由表3～7可見，螺內(nèi)酯片、琥珀酸美托洛爾緩釋片(倍他樂克緩釋片)、酒石酸美托洛爾片(倍他樂克片)、地高辛片和氫氯噻嗪片5種圓形片劑，最大分劑量為1/2片，最小分劑量為1/10片。隨著分劑量規(guī)格減小，藥品分劑量質(zhì)量差異逐漸增大。由本研究結(jié)果可見，只有酒石酸美托洛爾片(商品名：倍他樂克片)的1/2分劑量質(zhì)量符合2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》口服藥品質(zhì)量要求。

表3 地高辛片分劑量質(zhì)量一致性

表4 酒石酸美托洛爾片(倍他樂克片)分劑量質(zhì)量一致性

表5 琥珀酸美托洛爾緩釋片(倍他樂克緩釋片)分劑量質(zhì)量一致性

表6 螺內(nèi)酯片分劑量的質(zhì)量一致性

2.3.2橢圓形片劑不同規(guī)格分劑量后質(zhì)量分析 由表8～9可見，卡托普利片(開博通片)和辛伐他汀片(舒降之片)兩種橢圓形片劑，各分劑量規(guī)格超出質(zhì)量差異限度的數(shù)量均多于2片，不符合2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定。

表7 氫氯噻嗪片分劑量質(zhì)量一致性

表8 卡托普利片分劑量質(zhì)量一致性

表9 辛伐他汀片分劑量質(zhì)量一致性

2.3.3異形片不同規(guī)格分劑量后質(zhì)量分析 對(duì)兩種異形片不同規(guī)格分劑量后的質(zhì)量進(jìn)行稱量，只有比索洛爾片(康忻片)的1/2分劑量規(guī)格達(dá)到《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版分劑量質(zhì)量要求，結(jié)果詳見表10～11。

表10 氯沙坦鉀片分劑量質(zhì)量一致性

表11 比索洛爾片分劑量質(zhì)量一致性

2.4不同規(guī)格分劑量與藥品質(zhì)量一致性 見圖1。

圖1 不同規(guī)格分劑量藥品質(zhì)量合格情況

分析不同外觀藥品不同規(guī)格的藥品質(zhì)量一致性可見，隨著分劑量規(guī)格減小，分劑量藥品質(zhì)量合格率降低。3/4規(guī)格分劑量片的合格率最高，為82.5%；1/10規(guī)格片質(zhì)量合格率最低，僅為33.8%。

3 討論

3.1影響分劑量藥品質(zhì)量合格率的因素 ①分劑量規(guī)格影響分劑量藥品的質(zhì)量合格率。從本研究結(jié)果可見，分劑量藥品的質(zhì)量合格率與分劑量規(guī)格相關(guān)，分劑量規(guī)格越大，質(zhì)量合格率越高。相同的藥品，分劑量規(guī)格在1/2以上的片劑合格率高，其原因主要是與分劑量規(guī)格較大時(shí)，比較易操作有關(guān)。②藥品外形影響分劑量藥品的質(zhì)量合格率。分劑量藥品的質(zhì)量合格率與藥品形狀相關(guān)，圓形片劑合格率(64.5%)>橢圓形片劑合格率(61.25%)>異形片劑合格率(52.5%)；分劑量藥品的質(zhì)量合格率與藥品是否有刻痕相關(guān)，有刻痕的片劑合格率(54.44%)>無刻痕的片劑合格率(47.22%)。③其他影響分劑量藥品質(zhì)量合格率的因素。分劑量藥品的質(zhì)量合格率與藥品的自重和質(zhì)地緊密程度相關(guān)，藥片的自重會(huì)影響分劑量的質(zhì)量誤差范圍，質(zhì)地松軟的藥品在分劑量過程中易在分割處形成碎屑，增加質(zhì)量誤差。綜合以上因素，在分劑量藥品的選擇上，應(yīng)盡可能選擇自重偏大、表面有刻痕、質(zhì)地緊密的圓形片劑；分劑量規(guī)格最好選擇為1/2分劑量規(guī)格。

3.2分劑量過程中需重視的其他問題 美國(guó)醫(yī)院藥師藥學(xué)會(huì)已將藥品分劑量操作定義為一種不規(guī)范的藥學(xué)實(shí)踐[7]。藥片在分劑量過程中，存在劑量損耗，影響質(zhì)量一致性[8-9]。臨床工作中，相同或相似成分的應(yīng)該優(yōu)先選用其溶液劑、糖漿劑、混懸劑或顆粒劑等易分劑量劑型；若無合適的劑型可供選擇，分劑量規(guī)格最好選擇1/2片；對(duì)于分劑量后質(zhì)量差異大、劑量準(zhǔn)確度要求高的藥品，建議采用二次調(diào)配方法。目前，臺(tái)灣大學(xué)附屬醫(yī)院提供可供兒童使用的臨用制劑調(diào)配，包括磨粉成包和臨用液體制劑(由片劑磨粉或膠囊傾倒出內(nèi)容物后加入液體輔料)。所選藥品由醫(yī)師及藥師共同研制，多為市場(chǎng)無供應(yīng)、臨床必需的兒童制劑，包括利尿藥和抗高血壓藥等。如規(guī)格為25 mg螺內(nèi)酯片，醫(yī)院處方磨粉包裝成每包8.3 mg(1/3片)、5 mg(1/5片)、3.1 mg(1/8片)和2.5 mg(1/10片)。采用這種方法可以在一定程度上避免分劑量操作帶來的質(zhì)量誤差，提高用藥安全性。

與傳統(tǒng)人工擺藥模式相比，全自動(dòng)口服擺藥機(jī)具有高效、安全、方便的特點(diǎn)[10]，盡管在一定程度上脫離了傳統(tǒng)擺藥的弊端，但仍有一些遺留問題不容忽視：藥品分劑量需經(jīng)過多個(gè)處理環(huán)節(jié)，在去掉外包裝和進(jìn)行切割的過程中，操作者衛(wèi)生防護(hù)工作做得不夠，易導(dǎo)致藥品受到人體以及分裝容器、處置工具的污染。有研究顯示，一項(xiàng)對(duì)藥劑科48把藥匙進(jìn)行的細(xì)菌污染檢查調(diào)查，結(jié)果顯示全部被污染，污染藥匙的大多數(shù)細(xì)菌是條件致病菌，且多為耐藥菌[11]，這些都是導(dǎo)致藥品受污染的直接原因。目前，國(guó)內(nèi)亟需建立藥品分劑量操作相關(guān)的法律法規(guī)，以確?；颊哂盟幇踩?。