免疫系統(tǒng)在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中的作用

張曉紅 高艷麗 袁征 劉釔彤

1.鄭州衛(wèi)生健康職業(yè)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系，河南 鄭州 450000 2.鄭州衛(wèi)生健康職業(yè)學(xué)院基護教學(xué)部，河南 鄭州 450000 3.鄭州市人民醫(yī)院健康管理中心，河南 鄭州 450000

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是指婦女絕經(jīng)后因卵巢功能減退，雌激素減少而導(dǎo)致骨吸收多于骨形成，出現(xiàn)全身骨量減少，骨的微觀結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致骨的脆性增加和易于發(fā)生骨折的代謝性疾病[1]。隨著人口老齡化的到來，PMOP的發(fā)病率會明顯升高，患者數(shù)量也將會越來越多。統(tǒng)計學(xué)資料顯示，在發(fā)達國家，PMOP的發(fā)生率為38 %[2]。PMOP是一種沉默型的疾病，在發(fā)生骨折前，可以沒有任何癥狀。由于這種疾病的診斷和治療欠缺，目前PMOP已被列為一種重要的公共衛(wèi)生疾病[3]。女性50歲時終生患骨折的風(fēng)險為50 %，骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致的各種骨折將會嚴重影響老年的生活質(zhì)量[4]。內(nèi)源性的雌激素水平下降是絕經(jīng)后骨量流失的主要原因[5]。2000年國外學(xué)者提出骨免疫學(xué)(osteoimmunology)的概念，認為免疫系統(tǒng)與骨骼系統(tǒng)之間存在著密切聯(lián)系[6]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)在PMOP的發(fā)生、發(fā)展過程中起到了十分重要的調(diào)節(jié)作用。大量的研究者對免疫細胞和細胞因子與骨代謝之間的關(guān)系進行了深入的探索。本文從以下幾個方面對上述研究進行了簡要綜述。

1 雌激素對骨代謝的影響

1.1 正常水平的雌激素參與維持正常骨代謝

雌激素是男性和女性骨代謝的主要調(diào)節(jié)者，一方面，雌激素可以通過直接作用于破骨細胞來抑制骨吸收[7]。Streicher等[8]在研究雌激素對破骨細胞分化的作用時發(fā)現(xiàn)，雌激素通過降低破骨細胞前體(osteoclast precursor cells，OCPs)對破骨細胞形成因子(receptor activator of nuclear factor-κ B ligand，RANKL)的反應(yīng)性來減少破骨細胞的形成。另外，雌激素可以誘導(dǎo)雌激素α受體(ER-α)與支架蛋白(breast cancer anti-estrogen resistance 1，BCAR1)結(jié)合，此復(fù)合物可以下調(diào)腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子(tumor necrosis factor receptor associated factors 6，TRAF6)的表達，導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-kappa B, NF-κB)的活性下降和RANKL誘導(dǎo)的破骨細胞形成減少[9]。另一方面，雌激素還可以作用于成骨細胞和免疫細胞來間接抑制破骨細胞的形成和活性[7]。此外，雌激素既可以抑制成骨細胞的凋亡，也可以增加成骨細胞的生存時間[10]。成骨細胞和T、B淋巴細胞所生成的RANKL都可以被雌激素所抑制[11]。雌激素也可以調(diào)節(jié)許多與骨吸收相關(guān)的細胞因子，如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素1(Interleukin-1，IL-1)、白介素6(interleukin-6，IL-6)、巨噬細胞集落刺激因子(macrophage-colony stimulating factor，M-CSF)和前列腺素[7]。大量研究表明，雌激素可以通過直接或間接的作用來影響骨重建，所以正常水平的雌激素對于維護正常的骨代謝至關(guān)重要。

1.2 雌激素缺乏加劇骨量流失

婦女絕經(jīng)后，雌激素水平會迅速下降，導(dǎo)致雌激素的缺乏。雌激素的減少可以促進破骨細胞的生成，破骨細胞的大量增殖和活性的增加會擴大骨小梁的骨吸收面積[12]；此外，雌激素的缺乏能延長破骨細胞的壽命，Martin-Millan等[13]均采用了Cre 重組酶插入的方法，抑制破骨細胞上的雌激素受體的表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)破骨細胞凋亡減少，存活時間延長，骨小梁骨量降低。骨量丟失的同時，機體會出現(xiàn)代償反應(yīng)，間充質(zhì)細胞會向早期成骨細胞前體增殖和分化。然而，這種代償機制十分有限，因為雌激素的缺乏將會促進成骨細胞的凋亡。Bradford等[14]使用人成骨細胞研究發(fā)現(xiàn)，雌激素減少可以促進成骨細胞凋亡，而補充雌激素后能減少成骨細胞的凋亡。因此，從整體看，在缺乏雌激素的情況下，骨量丟失的速度會快于骨形成的速度[7]。雌激素也參與免疫細胞的調(diào)節(jié)作用。Eghbali-Fatourechi等[11]對絕經(jīng)前女性、絕經(jīng)后女性和雌激素治療的女性進行研究發(fā)現(xiàn)，與絕經(jīng)前女性和進行雌激素治療的女性相比，絕經(jīng)后女性骨髓中的間充質(zhì)干細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞表達的RANKL量是前面兩者的2～3倍。雌激素的缺乏會促進免疫細胞分泌RANKL，從而促進破骨細胞的生成，增加骨吸收。

2 免疫系統(tǒng)與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥

2.1 T淋巴細胞與雌激素相關(guān)的骨量丟失

T細胞在雌激素缺乏引起的骨量丟失中扮演著重要角色，對T細胞缺乏的裸鼠和T細胞敲除的野生型小鼠進行去勢手術(shù)后，它們不會出現(xiàn)骨量丟失和骨微結(jié)構(gòu)改變的現(xiàn)象，但是當對裸鼠重新構(gòu)建T細胞后再行去勢手術(shù)，裸鼠會出現(xiàn)骨量減少的表現(xiàn)[15]。另外，雌激素可以抑制胸腺中T細胞的釋放。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素缺乏會促進胸腺釋放T細胞進入外周血中，從而擴大骨髓中的T細胞池，T細胞的激活會加劇骨量的丟失[16]。Th17細胞是輔助性T細胞的一種類型，它能分泌IL-17，其可以誘導(dǎo)破骨細胞表達RANKL，從而刺激破骨細胞生成。因此，如果使用IL-17的拮抗劑，骨吸收的作用將可能被抑制[17]。因此，在雌激素缺乏的狀態(tài)下，T細胞主要發(fā)揮著促進骨吸收的作用。

2.2 B淋巴細胞與雌激素相關(guān)的骨量丟失

2.3 細胞因子與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松

2.3.1TNF-α與雌激素相關(guān)的骨量丟失

T細胞可以通過分泌多種細胞因子影響骨平衡，TNF-α就是其中的一種。TNF-α在調(diào)節(jié)骨代謝過程中發(fā)揮著重要作用，其可以刺激骨髓間充質(zhì)干細胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSC)分泌RANKL和M-CSF以促進破骨細胞形成，體外實驗發(fā)現(xiàn)將TNF-α敲除的小鼠摘除卵巢后將不會出現(xiàn)骨量丟失的表現(xiàn)[13,23]。雌激素減少引起T細胞產(chǎn)生TNF-α的機制十分復(fù)雜。Cenci等[24]發(fā)現(xiàn) C57BL6小鼠卵巢切除后(雌激素缺乏)會刺激II類反式激活蛋白(CIITA)基因的表達，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物能促進MHCII的分泌，導(dǎo)致骨髓中T細胞的增殖，TNF-α分泌增多。因此，雌激素減少可以引起T細胞增多，進而引起骨代謝紊亂。

2.3.2IL-6與雌激素相關(guān)的骨量丟失

IL-6是一種多功能的細胞因子，在體內(nèi)可由成骨細胞、B細胞等多種細胞分泌[25]。Chen等[26]的研究結(jié)果顯示，PMOP患者血清中IL-6的水平高于正常女性, 說明IL-6可能參與了骨代謝的調(diào)節(jié)過程。雌激素可以抑制IL-6的過度表達，且過度表達IL-6會促進破骨細胞分化，同時也會抑制成骨細胞分化，導(dǎo)致骨量丟失[27]。拮抗IL-6或者敲除IL-6基因，可以抑制巨噬細胞增殖，阻止骨小梁破骨細胞的增加[28]。IL-6還能作用于其他細胞因子，例如，IL-6的過度表達會刺激IL-1和TNF-α的表達[29]。因此，IL-6也參與了骨代謝的調(diào)節(jié)過程。

2.3.3IL-7與雌激素相關(guān)的骨量丟失

IL-7主要由骨髓基質(zhì)細胞產(chǎn)生，是調(diào)控淋巴細胞發(fā)育的關(guān)鍵性細胞因子[30]。Weitzmann等[31]報道卵巢切除后，IL-7基因的表達量較假手術(shù)增加了3倍，而蛋白表達量增加了35 %，這說明雌激素的缺乏可能促進了IL-7的表達。體外研究發(fā)現(xiàn)，雌激素減少后，骨髓中的IL-7水平增加，升高的IL-7可以刺激RANKL和TNF-α的表達，導(dǎo)致破骨細胞生成增多，骨吸收作用增強[32]。另外，T細胞對于IL-7發(fā)揮作用也至關(guān)重要，研究發(fā)現(xiàn)IL-7不能導(dǎo)致去勢裸鼠出現(xiàn)骨量丟失的癥狀。當將T細胞注入裸鼠體內(nèi)，去勢小鼠便會出現(xiàn)骨量丟失[33]。因此，在雌激素缺乏時，IL-7促進破骨細胞生成增多，對骨形成的調(diào)控起著重要作用。

2.3.4IL-10與雌激素相關(guān)的骨量丟失

IL-10是一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子，具有較強的抗炎作用，由輔助T細胞亞群Th2產(chǎn)生[34]。趙瑩等[35]對骨質(zhì)疏松小鼠牙槽骨的研究發(fā)現(xiàn)，IL-10對破骨細胞的重聚和活化有抑制作用，并且對骨吸收有保護作用。它可以抑制具有促進骨吸收作用的細胞因子IL-6、TNF-α的分泌，當IL-10的分泌減少，則促進骨吸收的細胞因子增加，骨吸收增強[36]。IL-10還可以通過刺激OPG的分泌，同時抑制RANKL和CSF-1的表達，抑制破骨細胞的分化成熟[37]?？傮w來說，不同于前面所提到的IL-7、IL-6、TNF-α，IL-10是一種保護骨組織的細胞因子[38]。見圖1。

圖1 免疫與PMOPFig.1 Immunity and PMOP

3 總結(jié)與展望

免疫細胞與骨細胞都在一個共同的骨髓腔微環(huán)境中，免疫細胞通過細胞因子來調(diào)節(jié)破骨細胞和成骨細胞。從整體來看，T細胞參與了雌激素缺失導(dǎo)致的骨量丟失的過程，而B細胞則對骨破壞具有保護作用。多種細胞因子參與了骨代謝的過程，除了上述的TNF-α、IL-6、IL-7、IL-10，還有其他多種細胞因子也參與了骨代謝的過程，比如IL-17、IL-12。不同的細胞因子對于骨代謝的作用是不一樣的，TNF-α、IL-6、IL-7能刺激破骨的分化成熟，促進骨吸收，IL-10能抑制骨吸收。因此，免疫系統(tǒng)影響骨代謝的機制十分復(fù)雜。目前，PMOP的治療方法有雌激素替代、鈣和維生素D、雙膦酸鹽等等。雖然目前對于免疫系統(tǒng)如何調(diào)節(jié)骨代謝的具體機制仍未完全清楚，但是隨著對這一領(lǐng)域的深入探索，通過免疫調(diào)節(jié)這一方法治療PMOP或許是一個新的治療手段。