甲狀旁腺全切術(shù)后低iPTH與骨代謝指標(biāo)及鈣化防御相關(guān)性研究

朱峰 陳東 辛明徽 徐嬌

1.大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院腎內(nèi)科，遼寧 大連 116021 2.大連市第六人民醫(yī)院，遼寧 大連 116001

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)是維持性血透患者臨床早期重要的并發(fā)癥，機(jī)體低鈣及高磷時(shí)，刺激甲狀旁腺組織應(yīng)激性增生，產(chǎn)生大量甲狀旁腺素(PTH)，協(xié)調(diào)機(jī)體鈣磷的水平正常，但過(guò)量PTH產(chǎn)生導(dǎo)致SHTP進(jìn)一步加重鈣、磷代謝的紊亂，腎性骨病的發(fā)生以及靶臟器的持續(xù)損傷，甚至導(dǎo)致患者死亡。盡管臨床醫(yī)生使用各種辦法控制SHPT的進(jìn)展，但仍有患者進(jìn)展至難治性SHPT，該類(lèi)型患者可考慮行甲狀旁腺切除術(shù)(PTX)治療。該手術(shù)可使相關(guān)理化指標(biāo)得到快速改善，同時(shí)緩解患者骨關(guān)節(jié)疼痛等相關(guān)癥狀，臨床得到很快的推廣和應(yīng)用。但術(shù)后iPIH的合理控制范圍，短期患者鈣磷等指標(biāo)的短期劇烈波動(dòng)導(dǎo)致鈣化防御比例明顯升高的關(guān)注未見(jiàn)報(bào)道，PTH過(guò)低是否合理也是臨床爭(zhēng)議較大的話(huà)題，循證及指南少有探討，我院自2008年3月開(kāi)始與普外科專(zhuān)家聯(lián)合協(xié)作進(jìn)行甲狀旁腺全切除術(shù)治療，同時(shí)開(kāi)展對(duì)其療效進(jìn)行觀察隨訪及分析，術(shù)后鈣化防御發(fā)病率與低PTH有強(qiáng)相關(guān)性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。希冀通過(guò)本研究，為重新思考全切除術(shù)適用范圍，制定PTH合理控制區(qū)間，為減少患者礦物質(zhì)及骨代謝異常發(fā)病率，提供一定臨床佐證。

1 材料和方法

1.1 一般資料

2008年3月至2019年10月于我院血透室規(guī)律透析同時(shí)行甲狀旁腺全切術(shù)的240例病人，符合維持性血液透析(MHD)合并SHPT，手術(shù)成功定義為即刻PTH下降超過(guò)術(shù)前的50%(Miami標(biāo)準(zhǔn))，且臨床癥狀減輕。其中，男性 128 例，女性 112例，年齡 48～67 歲，平均(52.6±6.3)歲；組間患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法

對(duì)入組的患者采集病史后，術(shù)前及術(shù)后三個(gè)月檢測(cè)血鈣(Ca)、血磷(P)、肌酐(Cr)、血紅蛋白(Hb)、檢測(cè)全段PTH(iPTH)，同時(shí)化學(xué)發(fā)光法(羅氏E601電化學(xué)發(fā)光分析儀) 檢測(cè)不同iPTH范圍下Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基端肽區(qū)(CTX)、骨特異性堿性磷酸酶 (B-ALP)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP-5b)，統(tǒng)計(jì)鈣化防御發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用統(tǒng)計(jì)分析軟件SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，雙側(cè)以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床癥狀改善情況

一般資料及臨床癥狀改善情況，見(jiàn)表1。

表1 手術(shù)治療前后兩組一般資料及臨床癥狀改善情況

2.2 PTX手術(shù)治療前后理化指標(biāo)對(duì)比

PTX手術(shù)治療前后理化指標(biāo)對(duì)比，見(jiàn)表2。

表2 手術(shù)治療前后兩組理化指標(biāo)變化

PTX術(shù)后三個(gè)月患者Hb、Cr水平較術(shù)前無(wú)顯著改變(P>0.05)，患者Ca、P、iPTH、TRACP-5b、CTX較治療前顯著下降，B-ALP及鈣化防御發(fā)生較治療前明顯升高(P<0.05)。

2.3 PTX術(shù)后不同iPTH范圍對(duì)應(yīng)骨代謝指標(biāo)及鈣化防御發(fā)生率相關(guān)性統(tǒng)計(jì)

PTX術(shù)后不同iPTH范圍對(duì)應(yīng)骨代謝指標(biāo)及鈣化防御發(fā)生率相關(guān)性統(tǒng)計(jì)，見(jiàn)表3。

表3 PTX術(shù)后三個(gè)月不同iPTH對(duì)應(yīng)骨代謝指標(biāo)及鈣化防御發(fā)生率相關(guān)性統(tǒng)計(jì)

三組比較，隨著iPTH逐漸降低，三組β-CTX及RACP-5b改變，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，iPTH 50～149pg/mL組與iPTH 150～300pg/mL相比，B-ALP改變及鈣化防御發(fā)生比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，iPTH 0～49pg/mL組B-ALP及鈣化防御比例明顯高于上述兩組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異常(CKD-MBD)作為腎臟病5期最常見(jiàn)及最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，2006年由改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)首次提出，并進(jìn)行了多次更新修訂。CKD-MBD的發(fā)病率在透析患者中幾近100 %[1]，但在我國(guó)，該病臨床認(rèn)知不足，缺乏系統(tǒng)監(jiān)測(cè)及合理藥物及手術(shù)控制造成的延誤最佳治療時(shí)機(jī)，給終末期腎臟病患者造成嚴(yán)重的危害。

甲狀旁腺素是規(guī)律血透病人需要長(zhǎng)期關(guān)注的指標(biāo)之一，CKD-MBD患者持續(xù)的高磷低鈣刺激甲狀旁腺，產(chǎn)生PTH病理性增高，導(dǎo)致SHPT，KDIGO建議腎臟病5期的透析患者在iPTH>300 pg/mL考慮使用鈣劑、活性維生素等藥物進(jìn)行干預(yù)，如藥物控制不佳，甲狀旁腺增生過(guò)大等因素考慮手術(shù)切除[2]。手術(shù)治療后可立即緩解骨痛等相關(guān)癥狀，同時(shí)iPTH能迅速降低，使日益得到臨床醫(yī)生的重視。

鈣化防御又稱(chēng)鈣化性尿毒癥性小動(dòng)脈病變(CUA)，是一種少見(jiàn)的以皮膚或皮下組織小動(dòng)脈中膜鈣化、內(nèi)膜增殖、血管腔內(nèi)血栓形成，受累皮膚出現(xiàn)缺血、壞死及潰瘍形成為主要特征的綜合征[3]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為鈣化防御為臨床少見(jiàn)病[4]，考慮為相關(guān)專(zhuān)科醫(yī)師對(duì)該病的重視率及知曉率偏低有關(guān)。在普通人群的基礎(chǔ)研究中，給予校正年齡與性別因素后，其年發(fā)病率為4.5/100萬(wàn)，但在行血液透析的患者中，其發(fā)病率為4.1%～5.0%，且有逐年上升的趨勢(shì)[5]。最新的體外試驗(yàn)表明，人體平滑肌細(xì)胞持續(xù)暴露在尿毒癥毒素環(huán)境中或高磷組織液中，成骨細(xì)胞標(biāo)志物明顯高表達(dá)，而促使組織鈣化的發(fā)生[6]，進(jìn)一步誘導(dǎo)鈣化防御的出現(xiàn)。該病預(yù)后十分不理想，死亡率高達(dá)60 %～70 %[7]。

骨代謝標(biāo)志物，是人體骨骼自身分解與合成代謝的產(chǎn)物，臨床用于研究骨重建變化，作為骨骼病理學(xué)的無(wú)創(chuàng)評(píng)估方法之一在臨床廣泛應(yīng)用。根據(jù)來(lái)源不同，分為骨形成以及骨吸收標(biāo)志物[8]。骨形成標(biāo)志物表示機(jī)體成骨細(xì)胞活性與骨骼形成的能力，包括骨特異性堿性磷酸酶(B-ALP)、Ⅰ型前膠原N端前肽(P1NP)和Ⅰ型前膠原C端前肽(P1CP)等，骨吸收標(biāo)志物反映機(jī)體破骨細(xì)胞的活性與骨吸收的能力，包括Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基端肽區(qū)(CTX)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP - 5b)、脫氧吡啶啉(D-Pry)、羥脯氨酸(HOP)、Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基端肽區(qū)(NTX)等。甲狀旁腺功能亢進(jìn)可導(dǎo)致高動(dòng)力性骨病，在骨形成過(guò)程中，B-ALP 由成骨細(xì)胞分泌產(chǎn)生，該指標(biāo)高低與成骨細(xì)胞功能和骨礦化相關(guān)聯(lián)，被認(rèn)作是骨形成的標(biāo)志物之一，可以反映機(jī)體骨細(xì)胞活性。當(dāng)破骨細(xì)胞進(jìn)行活化時(shí)，骨骼組織的Ⅰ型膠原在賴(lài)氨酰氧化酶作用下降解，釋放出CTX。同樣TRACP-5b是由破骨細(xì)胞活化產(chǎn)生膠原蛋白，與骨吸收高低呈正相關(guān)性，因此，CTX和TRACP-5b水平高低，作為骨吸收的代謝物質(zhì)，直接反映破骨活性及骨吸收功能的波動(dòng)[9]。本次入組人群中，240例患者均為慢性腎臟病5期規(guī)律透析同時(shí)存在嚴(yán)重SHP，術(shù)前骨吸收標(biāo)志物(CTX、TRACP-5b)及骨形成標(biāo)志物(B-ALP)顯著上調(diào)，提示機(jī)體成骨及破骨功能異常升高，佐證存在高動(dòng)力性骨病。

2008年JSDT指南首先提出iPTH與死亡率呈寬松“J型”曲線(xiàn)關(guān)系，但在2009年的KDIGO指南借鑒了新的多項(xiàng)循證，認(rèn)識(shí)到iPTH與臨床預(yù)后更合乎“U型”曲線(xiàn)關(guān)系，不同醫(yī)學(xué)中心的研究結(jié)果iPTH的推薦區(qū)間閾值差別巨大，因此最終得出了尿毒癥患者的合理區(qū)間為2～9倍的模糊范圍[10]，目前尚無(wú)大規(guī)模RCT研究能確認(rèn)特定水平iPTH區(qū)間可以明顯改善規(guī)律透析患者的預(yù)后。有限的證據(jù)表明，當(dāng)iPTH低于150 pg/mL，其高堿性磷酸酶(4 120 IU/L)與死亡率正相關(guān)[11]，低iPTH水平同樣是透析患者營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥復(fù)合物的一部分[12]，然而術(shù)后iPTH合理的波動(dòng)范圍，缺乏大規(guī)模研究佐證，指南及專(zhuān)家共識(shí)少有涉及及推薦。

CKD-MBD是鈣化防御的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，很多學(xué)者認(rèn)為iPTH分泌過(guò)多是CUA的主要誘因，高iPTH時(shí)升高鈣磷乘積，間接引起血管鈣沉積，導(dǎo)致局部血流減少是促進(jìn)CUA發(fā)生、發(fā)展的重要因素，因此，“鈣沉積”被認(rèn)為是在鈣化防御發(fā)生及進(jìn)展中起到了關(guān)鍵的作用。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，鈣化并不僅僅是機(jī)體器官被動(dòng)導(dǎo)致的礦物質(zhì)化，同時(shí)與細(xì)胞內(nèi)的病理生理過(guò)程緊密聯(lián)系，本研究結(jié)果提示，PTX術(shù)后患者TRACP-5b、CTX較治療前顯著下降，術(shù)后短期內(nèi)破骨細(xì)胞活性降低，B-ALP短期內(nèi)明顯增高提示成骨細(xì)胞功能上調(diào)，機(jī)體骨礦化明顯加速，臨床骨痛等骨饑餓相關(guān)癥狀緩解快速且療效確切[12]，然而術(shù)后隨著患者iPTH進(jìn)一步降低，B-ALP及鈣化防御例數(shù)逐漸增加，過(guò)低iPTH組 (0～49pg/mL)組B-ALP明顯增高，與鈣化防御例數(shù)增高正相關(guān)，反映術(shù)后低iPTH患者成骨細(xì)胞活性短期劇烈增強(qiáng)，TRACP-5b和CTX呈逐漸降低趨勢(shì)，機(jī)體破骨細(xì)胞活性減退，游離血鈣大量參與骨骼鈣化及異位礦化，成骨-破骨細(xì)胞耦聯(lián)活化機(jī)制破壞，加重機(jī)體多部位血管內(nèi)膜異位鈣化的產(chǎn)生，同時(shí)相應(yīng)導(dǎo)致鈣化防御例數(shù)短期明顯升高。因此，甲狀旁腺全切術(shù)后iPTH過(guò)低閾值并不推薦，基于此方面考慮，或許甲狀旁腺全切+前臂移植亦或甲狀旁腺次全切，因避免了術(shù)后iPTH水平劇烈波動(dòng)，是應(yīng)該更加推薦的合理手術(shù)方案。

綜上，本研究得出以下結(jié)論，維持性血液透析患者伴SHPT行PTX，需要更加關(guān)注短期內(nèi)iPTH的波動(dòng)，低iPTH導(dǎo)致成骨細(xì)胞活性進(jìn)一步增強(qiáng)，成骨-破骨細(xì)胞耦聯(lián)活化機(jī)制破壞加劇組織異位礦化，鈣化防御發(fā)生率的升高不應(yīng)忽視，推薦iPTH控制在50～300 pg/mL似乎可帶來(lái)更多的臨床益處。本研究同時(shí)存在局限及不足，本研究為單中心研究，入組患者隨訪時(shí)間不充分，缺乏完整骨代謝相關(guān)標(biāo)志物譜檢測(cè)技術(shù)及皮膚活檢支持。同時(shí)，入組患者疾病特異性導(dǎo)致了透析起止無(wú)嚴(yán)格時(shí)間統(tǒng)一，不同患者的個(gè)體化透析時(shí)間與血樣采集的時(shí)間間隔有一定的差異性存在，對(duì)相關(guān)骨代謝指標(biāo)的檢測(cè)精準(zhǔn)性有一定干擾，有待今后進(jìn)一步完善其研究結(jié)論。