胰腺纖維鈣化性糖尿病長期誤診為1 型糖尿病1 例報告并文獻復(fù)習(xí)

陳炯鎮(zhèn)，李 佳，朱凱旋

解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 內(nèi)分泌科，廣東廣州 510010

胰腺纖維鈣化性糖尿病(fibrocalculous pancreatic diabetes，F(xiàn)CPD) 以往被認為好發(fā)于熱帶地區(qū)的發(fā)展中國家，曾被歸類為營養(yǎng)不良性糖尿病，以區(qū)別于1 型糖尿病(T1DM) 和2 型糖尿病(T2DM)?；颊叨酁榍嗌倌昶鸩。袪I養(yǎng)不良病史，血糖高、胰腺鈣化、腹痛是診斷FCPD 的三聯(lián)征，既往認為極少合并酮癥，糖尿病自身抗體通常陰性。然而在臨床工作中，我們遇到1 例反復(fù)酮癥、抗體陽性、長期診斷為1 型糖尿病的患者，通過影像學(xué)檢查、回顧病史等鑒別診斷，最終確診為FCPD。現(xiàn)報告如下。

病例資料

患 者 男 性，30 歲， 廣 東 籍， 因“ 口 干、 多飲、多尿、消瘦13 年，嘔吐、腹痛2 周” 于2019年9 月5 日入院我科?；颊哂?006 年無明顯誘因出現(xiàn)口干、多飲、多尿，消瘦，每日飲水量3 L 以上伴夜尿增多，每夜3 ～ 4 次，伴乏力、惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，無四肢感覺異常，無視物模糊、頭痛頭暈等不適，當時查：血糖38 mmol/L，血酮體陽性，尿酮體4+ ；空腹C 肽0.07 nmol/L(0.37 ～ 1.47 nmol/L) ；血氣分析酸堿度7.246 ；腹部超聲：肝膽胰脾未見異常；診斷為“1 型糖尿病，糖尿病酮癥酸中毒”，予補液、胰島素降糖等對癥治療后好轉(zhuǎn)出院，院外降糖方案為“優(yōu)泌林R 三餐前各20 U + 優(yōu)泌林N 睡前18 U”。其舅舅有糖尿病史。患者出院后飲食不節(jié)制，酗酒、暴食，期間多次因大量飲食致腹痛、腹瀉伴血糖明顯升高于外院就診( 具體不詳)。2 周前患者再次大量進食后出現(xiàn)惡心、嘔吐、伴腹痛不適，未重視，休息后不能緩解，遂于2019 年8 月28 日就診于清遠市人民醫(yī)院，入院查：超敏C 反應(yīng)蛋白(CRP)15.43 mg/L、白細胞7.19×109/L，淀粉酶237 U/L；酮體陽性；腹部CT 提示( 圖1) ：1) 慢性胰腺炎急性發(fā)作與前相仿，胰腺多發(fā)鈣化大致同前；2) 小網(wǎng)膜囊及腹膜后低密度影。外院診斷為“1 型糖尿病伴酮癥、慢性胰腺炎急性發(fā)作”，予禁食、抑酸護胃、降糖、補液等治療，癥狀稍好轉(zhuǎn)，為求進一步診治至我院就診，入院后查體：體溫36.5℃，脈搏110/min，呼吸20 次/min，血壓102/70 mmHg。身高170 cm，體質(zhì)量57 kg，體質(zhì)量指數(shù)19.72 kg/m2，體形消瘦。心肺查體未見異常，上腹部壓痛(+)，雙下肢凹陷性水腫(+)。檢查回報：淀粉酶202.0 U/L(28 ～ 100 U/L)， 脂 肪 酶334 U/L(13 ～ 60 U/L) ；血紅蛋白116 g/L(130 ～ 175 g/L)，紅細胞3.19×1012/L[(4.3 ～ 5.8)×1012/L]，單核細胞百分比10.2%(3% ～10%) ；谷氨酸脫羧酶抗體137.98 U/ml(0 ～ 5 U/ml)，抗胰島細胞抗體陰性，抗胰島素IgG 抗體陰性；白蛋白29.7 g/L(40 ～ 55 g/L)，三酰甘油0.84 mmol/L(0.44 ～ 1.65 mmol/L)， 總 膽 固 醇2.54 mmol/L(3.1 ～5.7 mmol/L) ；肌酐57 μmol/L ；γ 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶198 U/L(0 ～ 60 U/L)，余轉(zhuǎn)氨酶未見異常；糖化血紅蛋白6.0% ；空腹胰島素0.41 mU/L(2.6 ～ 24.9 mU/L)，餐后2 h 胰島素0.20 mU/L，空腹C 肽0.003 nmol/L(0.37 ～ 1.47 nmol/L)，餐后2 h C 肽0.003 nmol/L，糖類抗原199 72.53 U/ml(0 ～ 37 U/ml)。尿常規(guī)：尿蛋白(+)；尿微量白蛋白/ 肌酐6.9 mg/gCr(0 ～ 24 mg/gCr) ；24 h 尿蛋白定量0.16 g(0 ～ 0.15 g) ；糞便常規(guī) ：脂肪球(-)。腹部超聲(圖2)提示：胰腺大量鈣質(zhì)沉積，胰腺回聲不均勻，內(nèi)可見密布鈣化沉積，主胰管無擴張；脂肪肝。結(jié)合患者病史、癥狀、影像學(xué)結(jié)果，考慮診斷：胰腺纖維鈣化性糖尿??；糖尿病腎病Ⅲ期；慢性胰腺炎急性發(fā)作；CA199 升高；脂肪肝。予三短一長胰島素降糖，消炎、補液等綜合治療；復(fù)查淀粉酶、脂肪酶等逐漸恢復(fù)正常；入院后監(jiān)測血糖波動大，晚餐后至夜間血糖明顯升高，增加阿卡波糖控制餐后血糖，血糖穩(wěn)定后出院。

圖 1 胰腺CT (可見胰腺多發(fā)鈣化)

圖 2 胰腺超聲(箭頭所指處可見明顯鈣質(zhì)沉積)

討 論

FCPD 最早的報道可以追蹤到1955 年，Hugh-Jones[1]在牙買加報道了一組青年時期發(fā)病、胰島素抵抗、無酮癥傾向、體形消瘦的糖尿病患者，并將其命名為“J 型糖尿病”。1959 年Zuidema[2]描述了一種兼具兒童時期營養(yǎng)不良、胰腺纖維化、鈣化的糖尿病，將其命名為“Z 型糖尿病”。1985年世界衛(wèi)生組織正式將該類糖尿病命名為營養(yǎng)不良相關(guān)性糖尿病，是區(qū)別于胰島素依賴性糖尿病、胰島素非依賴型糖尿病的另一類原發(fā)性糖尿??；并認為其包括兩種類型，即不伴胰腺纖維鈣化，無胰腺外分泌功能紊亂的蛋白質(zhì)缺乏型胰性糖尿病，以及胰腺纖維鈣化結(jié)石，胰腺外分泌功能受損并伴有反復(fù)腹痛和脂肪瀉的胰腺纖維鈣化性糖尿病[3]。1998 年在Mohan 等[4]的建議下將繼發(fā)于纖維鈣化性胰腺炎的糖尿病命名為“胰腺纖維鈣化性糖尿病”(FCPD)。以往認為FCPD 是罕見病，通常見于熱帶地區(qū)發(fā)展中國家，根據(jù)2008 年Mohan 等[5]的研究，印度南部欽奈地區(qū)纖維結(jié)石性胰腺糖尿病的患病率為0.36%，占欽奈總?cè)丝诘?.019%。但近年來國內(nèi)關(guān)于FCPD 的病例報道也日漸增長。目前FCPD 的病因尚不明確，以往認為與營養(yǎng)不良、進食木薯等有關(guān)，但國內(nèi)報道的相關(guān)病例少有木薯進食史。近年來研究發(fā)現(xiàn)SPINKI 胰蛋白酶抑制劑基因的N34S 變異體部分解釋了慢性胰腺炎的遺傳易感性[6]，盡管目前仍不能解釋FCPD 的成因，但為進一步明確FCPD 的病因提供了方向。

該病例院外長期診斷為1 型糖尿病，入院后結(jié)合病史及胰腺影像學(xué)，考慮符合特殊類型糖尿病中的FCPD。T1DM 與FCPD 的診斷要點有不少交叉，其中該病例符合FCPD 診斷包括以下方面：1) 糖尿病診斷明確；2) 胰島功能差；3) 本次起病大量進食誘發(fā)，腹痛明顯；4)CT 及超聲均提示胰腺彌漫性鈣化。然而，亦有部分證據(jù)與既往對FCPD 的認識不同，包括：1) 是否酮癥起病。13 年前三多一少癥狀起病，伴酮癥酸中毒，而有文獻記載FCPD 因胰腺尚存部分胰島功能，且α 細胞同時受損，胰高糖素分泌亦受影響，故一般不出現(xiàn)酮癥，有報道稱所有的FCPD 均無酮癥傾向，甚至停止胰島素治療亦不會有酮癥[7-9]；然而，在血糖明顯升高情況下，胰島素分泌被抑制，胰島素對脂肪分解的抑制作用被降低，也可以出現(xiàn)酮體陽性，故對于FCPD 概念需要進一步更新；2) 胰島自身抗體陽性與否。該病例谷氨酸脫酸酶抗體強陽性，國內(nèi)文獻多報道FCPD 由于胰腺纖維鈣化導(dǎo)致胰島細胞受損引起血糖升高，無自身免疫背景，故抗體為陰性；但也有文獻指出FCPD 患者可檢出抗胰島素抗體[10-11]，Mohan 等[12]進一步對FCPD、T1DM、T2DM 患者的糖尿病相關(guān)抗體進行對比發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)CPD 患者谷氨酸脫酸酶抗體的陽性率達到7.0%(95% CI ：1.9 ～ 17.2)，而T1DM 患者為47.5%(95% CI ：31.4 ～ 64.0)，T2DM 患者為5.6%(95% CI ：1.5 ～ 13.9)( 與FCPD 無 統(tǒng) 計 學(xué)差異) ；FCPD 患 者抗胰島細胞抗體的陽性率為6.3%(95% CI ：1.2 ～17.4)，T1DM 患 者 為53.8%(95% CI ：37.1 ～ 70.0)( 與FCPD 相比P ＜0.001)，T2DM 患者為9.9%(95%CI ：4.0 ～ 19.4)( 與FCPD 無統(tǒng)計學(xué)差異)，而在對照組為4.7%(95% CI ：0.4 ～ 16.1) ；故不能以抗體陽性作為FCPD 的排除標準，而對于FCPD 的病因除了營養(yǎng)不良外，免疫在其中的作用也應(yīng)該引起重視；3) 胰腺影像學(xué)變化與糖尿病發(fā)病間的關(guān)系。13 年前確診糖尿病酮癥酸中毒時胰腺超聲未見異常，似乎不符合FCPD 繼發(fā)性于胰腺纖維鈣化的定義，但考慮超聲診斷有主觀性，且當時胰腺CT 未完善，并不能排除胰腺當時已有形態(tài)學(xué)變化的可能；4) 發(fā)作時有無腹痛?；颊?3 年前發(fā)病時無明顯腹痛，但考慮與當時飲食相對規(guī)律，后明確糖尿病診斷后，患者出現(xiàn)自暴自棄心態(tài)，開始暴飲暴食，故反復(fù)發(fā)作胰腺炎，出現(xiàn)腹痛癥狀；5) 是否合并胰管結(jié)石。90% 的FCPD 伴胰管結(jié)石[4]，該例患者未見。綜合以上，故該例患者診斷傾向FCPD，而不是1 型糖尿病。

通過本例病人，我們認為經(jīng)典的FCPD 的定義及診斷標準值得商榷。FCPD 的定義為繼發(fā)于胰腺纖維鈣化的糖尿病，被認為在熱帶慢性胰腺炎(tropical chronic pancreatitis，TCP) 基礎(chǔ)上合并糖尿病即FCPD，F(xiàn)CPD 是TCP 的晚期階段[13]。而目前國內(nèi)報道的FCPD 病例，確診FCPD 時間距初次確診糖尿病時間間隔多數(shù)在2 ～ 8 年[14-17]，甚至有30 年的報道[18]，即大多數(shù)FCPD 并未在第一時間確診，胰腺纖維鈣化形成與糖尿病起病之間的因果關(guān)系似乎違背FCPD 定義，但這主要與我們臨床對于這類疾病的認識和重視程度不夠有關(guān)。目前FCPD 的診斷主要根據(jù)患者的臨床癥狀、影像學(xué)及實驗室檢查，公認的診斷標準主要有：1) 多發(fā)生于熱帶國家或地區(qū)；2) 符合WHO 制訂的糖尿病診斷標準；3) 存在慢性胰腺炎的證據(jù)。腹部X 線片可見胰腺鈣化或存在以下四點中的三點：①自幼腹痛；②超聲、CT 或內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)提示胰管擴張；③脂肪瀉；④糞便糜蛋白試驗提示胰腺功能異常；4) 除外酒精性或其他原因?qū)е碌穆砸认傺譡4]。該診斷標準并未明確胰腺纖維鈣化與糖尿病的前后關(guān)系。以本病例為例，一般認為FCPD 是繼發(fā)于胰腺纖維鈣化導(dǎo)致的糖尿病，而該患者糖尿病病史13 年，曾在診斷之初完善胰腺超聲未見異常，故外院長期診斷T1DM 伴胰腺炎反復(fù)發(fā)作；直至2 周前再次因大量進食出現(xiàn)惡心、嘔吐伴腹痛，我院B 超檢查明確患者胰腺存在大量鈣質(zhì)沉積。考慮超聲主觀因素大，13 年前未做CT，并不能排除當時胰腺已有鈣化。此外，由于患者暴飲暴食病史，酒精相關(guān)性胰腺炎并不能排除，亦不符合經(jīng)典的FCPD 診斷標準。該患者起病初期不存在腹痛或脂肪瀉表現(xiàn)，同時首次診斷糖尿病時伴酮癥酸中毒，本次入院查胰腺自身抗體中谷氨酸脫羧酶抗體明顯升高，由此可見，對于FCPD 的診斷標準目前仍值得商榷，非酒精性慢性胰腺炎并不是診斷的必要條件，酮體陽性、胰島素抗體升高也不是排除標準，而血糖升高、胰島功能差、尤其是胰腺鈣化的影像學(xué)表現(xiàn)在診斷中的作用更大。裴育等[19]也曾對國內(nèi)53 例FCPD 進行回顧性分析，根據(jù)結(jié)果認為FCPD 癥狀不典型，而包括X 線、B 超、CT、磁共振在內(nèi)的影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)胰管結(jié)石和胰腺纖維化是診斷的重要依據(jù)。我們期待隨著研究的逐步深入，能從基因?qū)用鎸CPD 進行明確診斷。

此外，我們之所以關(guān)注FCPD，是因為相對于常見的糖尿病類型而言，F(xiàn)CPD 通常被認為預(yù)后不良。2003 年Barman 等[13]通過研究一組370例FCPD 患者發(fā)現(xiàn)，80% 的患者在首次出現(xiàn)腹痛后仍存活35 年，而在出現(xiàn)血糖升高、糖尿病診斷后的平均生存期為25 年。在血管并發(fā)癥方面，由于FCPD 患者通常更瘦、更年輕，因此冠狀動脈疾病、腦卒中等大血管并發(fā)癥患病率均低于T2DM患者[13,20]，而微血管并發(fā)癥患病率與T2DM 患者相似。大多數(shù)死亡與糖尿病并發(fā)癥有關(guān)，其中糖尿病腎病占40%。除糖尿病血管并發(fā)癥外，慢性胰腺炎和糖尿病本就是胰腺癌的高危因素，故嚴重感染、胰腺癌和胰腺炎相關(guān)原因也是FCPD 病患者死亡的原因[21]。此外，早期診斷FCPD 并行相關(guān)外科治療可改善預(yù)后。文獻報道，對于胰管結(jié)石、阻塞胰管合并糖尿病患者，行胰管切開減壓有利于胰腺內(nèi)分泌功能在一定程度上得到恢復(fù)；目前有觀點認為在血糖控制較好的基礎(chǔ)上盡早行手術(shù)治療，取出結(jié)石，解除梗阻，使一些可逆性損害的胰腺組織恢復(fù)，胰腺內(nèi)、外分泌功能可得到一定改善[22-24]，因此，越早明確診斷FCPD，對于疾病的預(yù)后越有好處。需要重視的是，對于FCPD 患者，在積極胰島素降糖同時，應(yīng)做好隨訪，監(jiān)測胰腺癌相關(guān)指標(CA199 等)，必要時盡快手術(shù)解除胰腺結(jié)石，避免引起感染或最終轉(zhuǎn)變?yōu)橐认侔?。本例患者CA199 升高，在隨訪中除了血糖外，更應(yīng)通過監(jiān)測CA199、胰腺影像學(xué)轉(zhuǎn)歸警惕其進展為胰腺癌。