兒童腎間變?nèi)饬? 例報(bào)告

柴麗娜，張 鵬，王 瓊，唐鎖勤，馮 晨

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心，北京 100853 1 兒內(nèi)科；2 病理科

腎間變?nèi)饬?anaplastic sarcoma of the kidney，ASK)2007 年由Vujani? 等[1]首次描述并命名，這種腎實(shí)體腫瘤主要發(fā)生在兒童和青少年身上。其組織學(xué)特征為廣泛的間變性和軟骨細(xì)胞分化，缺乏胚胎成分，無(wú)腫瘤上皮結(jié)構(gòu)及腎源性腎殘余。組織病理學(xué)鑒別診斷包括間變性腎母細(xì)胞瘤、腎透明細(xì)胞肉瘤、腎橫紋肌肉瘤、先天性中胚層腎瘤等。目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，腎切除聯(lián)合輔助化療是目前采用的治療方式。本中心兒科收治了1 例腎間變?nèi)饬龌純海疚膶?duì)該患兒的臨床資料進(jìn)行回顧，同時(shí)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

病例資料

1 病史 患兒女，1 歲8 個(gè)月齡，山東青島人，因發(fā)現(xiàn)肉眼血尿26 d，右腎切除術(shù)后19 d 于2019年4 月27 日入解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心?；純喝朐呵?6 d 無(wú)明顯誘因出現(xiàn)全程鮮紅色肉眼血尿，有較多血塊，無(wú)尿頻、尿急、尿痛，無(wú)發(fā)熱、皮疹、腹痛等不適。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)：白細(xì)胞10.68×109/L，血紅蛋白114 g/L，血小板297×109/L，肝腎功能、電解質(zhì)正常，尿常規(guī)：尿隱血3+，蛋白質(zhì)1+，紅細(xì)胞1 580/μl。泌尿系統(tǒng)超聲：右腎下極探及低回聲包塊，大小約7.6 cm×5.9 cm，邊界尚清晰，內(nèi)探及不規(guī)則液性暗區(qū)，透聲欠佳，實(shí)性部分血運(yùn)稍豐富，左腎結(jié)構(gòu)正常，實(shí)質(zhì)回聲無(wú)異常。腹部增強(qiáng)CT(圖1)：右腎囊實(shí)性占位性病變；右側(cè)腎盂部分受侵犯并輕度積水改變。對(duì)側(cè)腎不明顯，胸部影像顯示無(wú)肺部病變。2019 年4 月8 日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院全麻+骶管神經(jīng)阻滯下行右側(cè)瘤腎切除術(shù)。術(shù)后組織病理學(xué)肉眼所見(jiàn)右腎下極見(jiàn)一結(jié)節(jié)狀腫物，大小5.5 cm×5.0 cm×5.0 cm，切面灰紅，局灶暗紅，實(shí)性質(zhì)軟，腫物緊鄰腎被膜并侵及腎盂。病理診斷：右側(cè)腎高級(jí)別惡性腫瘤，腫瘤細(xì)胞呈顯著多形性，經(jīng)免疫組化染色，類型難以確定。因診斷不明確，為進(jìn)一步診治來(lái)我中心。

圖 1 腹部增強(qiáng)CT示右腎囊實(shí)性占位性病變，右側(cè)腎盂部分受侵犯并輕度積水改變Fig. 1 Enhanced abdominal CT scan showes a cyst in the lower pole of the right kidney and partially invaded into the pelvis of the right kidney with mild hydronephrosis

圖 2 腎間變?nèi)饬瞿[瘤細(xì)胞形態(tài)特征(蘇木精-伊紅染色) A：梭形細(xì)胞伴病理性核分裂 (400×)； B：非典型有絲分裂 (400×)； C：分葉狀細(xì)胞核 (400×)； D：黏液軟骨樣基質(zhì) (200×)Fig. 2 Morphological characteristics of tumor cells in ASK (Hematoxylin-Eosin staining) A：spindle cells with pathological nuclear division(400×); B：atypical mitosis (400×); C：lobulated cell nucleus (400×); D：the mucous cartilage-like stroma (200×)

患兒系其母親第4 胎第2 產(chǎn)，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量3.6 kg，否認(rèn)缺氧窒息史，生長(zhǎng)發(fā)育同正常同齡兒，父母非近親婚配，均體健，有1 哥哥體健，家族中無(wú)腎病、腫瘤病史，否認(rèn)傳染病及家族遺傳病史。

2 入院體格檢查 體溫36.4℃，脈搏100/min，呼吸20 次/min，血壓75/40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神清，精神可，正常面容，右腹部可見(jiàn)長(zhǎng)約14 cm手術(shù)瘢痕，心肺及神經(jīng)系統(tǒng)查體無(wú)特殊，腹軟，肝脾肋下未觸及，左側(cè)腎區(qū)無(wú)叩擊痛。

3 實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)、生化無(wú)異常，尿常規(guī)正常，腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、人絨毛膜促性腺激素未見(jiàn)異常。骨髓形態(tài)學(xué)及流式測(cè)免疫分型未見(jiàn)異常。全身PET-CT：右腎術(shù)后，術(shù)區(qū)、回盲部、腹膜、雙側(cè)頸部及腋窩淋巴結(jié)等組織未見(jiàn)明確異常代謝征象。

4 病理及免疫組化 將病理切片送至我中心及另外兩家三甲醫(yī)院病理科會(huì)診，顯微鏡下，瘤組織大片狀出血、壞死，腫瘤侵犯腎竇；腎盂、腎被膜、輸尿管、闌尾及腎門淋巴結(jié)均未見(jiàn)腫瘤浸潤(rùn)。腫瘤細(xì)胞呈顯著多形性，主要由束狀排列的梭形細(xì)胞和未分化的卵圓形細(xì)胞組成，并與分化的軟骨結(jié)節(jié)病灶混合。梭形細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)病理性核分裂(圖2A)，可觀察到不明顯的細(xì)胞邊界和活躍的非典型有絲分裂(圖2B)，未分化的卵圓形細(xì)胞可見(jiàn)分葉狀細(xì)胞核(圖2C)。黏液樣軟骨基質(zhì)中，腫瘤性軟骨樣細(xì)胞也顯示出非典型、增大的和染色質(zhì)較深的細(xì)胞核，提示細(xì)胞處于惡性增殖狀態(tài)(圖2D)。在腫瘤中未發(fā)現(xiàn)腫瘤上皮成分，如腎源性腎殘余和腎小球樣結(jié)構(gòu)。免疫組化結(jié)果見(jiàn)表1。

5 診斷 三家醫(yī)院會(huì)診意見(jiàn)一致，均診斷為(右)腎間變?nèi)饬?。同時(shí)，我們從福爾馬林固定的石蠟包埋標(biāo)本中提取DNA，采用Illumina 高通量測(cè)序平臺(tái)對(duì)FDA 最新批準(zhǔn)的500 余個(gè)腫瘤相關(guān)基因的全外顯子區(qū)域及部分內(nèi)含子區(qū)域進(jìn)行深度測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CIC 基因存在錯(cuò)義突變c.5470G ＞C(p.A1824P)豐度28.88%，NRAS 基因存在錯(cuò)義突變c.181C ＞A[p.Q61K]豐度29.98%，并且TP53 基因存在致病性雜合突變，突變位點(diǎn)p.C242Y。我們查閱并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)后[1-8]，該患兒最終診斷為右腎間變?nèi)饬?，臨床分期Ⅱ期。術(shù)后3 周開(kāi)始輔助化療，主要化療藥物有阿霉素、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、VP-16、長(zhǎng)春地辛。已行11 個(gè)療程化療，目前術(shù)后1 年無(wú)疾病進(jìn)展。

表1 腎間變?nèi)饬龌純好庖呓M化標(biāo)記結(jié)果Tab. 1 Results of immunohistochemistry test of the ASK patient

表2 英文文獻(xiàn)中26 例腎間變性肉瘤患者的臨床特征、治療及轉(zhuǎn)歸Tab. 2 Clinical features, treatment and outcomes of 26 ASK patients reported in English literatures

討 論

以“腎間變?nèi)饬觥薄ⅰ澳I間質(zhì)性肉瘤”檢索2000 年1 月- 2019 年12 月萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，未檢索到相關(guān)的病例報(bào) 道。 以“Anaplastic sarcoma of the kidney(ASK)”為關(guān)鍵詞檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)，共檢索到7 篇英文文獻(xiàn)，包括26 例ASK 病人[1-7](表2)。其中7 個(gè)月～17 歲20 例，成人6 例。本例為第27 例。除本例外，Chen 和Liao[7]的報(bào)道病例來(lái)源于中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)，其余均為國(guó)外病例。表2 總結(jié)了文獻(xiàn)中包括本例的27 例ASK 病人的臨床特征、治療及轉(zhuǎn)歸[7]。

腎間變?nèi)饬?007 年由Vujani? 等[1]首先發(fā)現(xiàn)并報(bào)道，他們回顧了美國(guó)國(guó)家威爾姆斯腫瘤研究病理學(xué)中心(NWTSPC)、國(guó)際兒科腫瘤學(xué)會(huì)(SIOP)和英國(guó)兒童癌癥研究小組(UKCCSG)收治的13 000例腎母細(xì)胞瘤，從中發(fā)現(xiàn)了20 例最初診斷為“特殊”間變性腎母細(xì)胞瘤，其具有獨(dú)特的臨床和病理特征，并將這一新的實(shí)體腫瘤命名為腎間變?nèi)饬?。這些病例常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為腎腫塊，女性多見(jiàn)，右腎是常見(jiàn)發(fā)病部位，與本例患兒相同。文獻(xiàn)報(bào)道ASK 大多數(shù)呈實(shí)性，偶爾有囊性成分，腫瘤的直徑為4 ～ 22 cm。在一些病例中可以看到腫瘤侵犯腎竇。組織學(xué)中，ASK 由未分化的梭形細(xì)胞組成，具有明顯的間變性和非典型有絲分裂，可以看到具有良性和惡性形態(tài)的軟骨細(xì)胞分化及黏液樣基質(zhì)。Vujani? 等的研究顯示，在5/5 例的病例中，唯一一致的免疫反應(yīng)標(biāo)志是Vimentin 陽(yáng)性，Desmin 在4/6 例中為陽(yáng)性，MyoD1 為陰性，CD99 在5/5 例中呈陰性，WT-1 在6/6 例中呈陰性，而CD56 在1/6 例中呈局灶性陽(yáng)性。Labanaris 等[2]報(bào)道的病例顯示Vimentin 陽(yáng)性，p53、CD-99、S-100、Desmin 和CD56 陰性。Gomi 等[3]的報(bào)道，腫瘤細(xì)胞Vimentin 彌漫性陽(yáng)性及肌肉特異性肌動(dòng)蛋白、Desmin、INI-1 陽(yáng)性，而細(xì)胞角蛋白、S-100、EMA、GFAP、CD99、CD34、CD56 和WT-1 均為陰性。Wu 等[6]的報(bào)道顯示細(xì)胞質(zhì)WT-1 抗體呈強(qiáng)陽(yáng)性，沒(méi)有觀察到WT-1 的核反應(yīng)性。本例患兒免疫組化顯示了與上述病例相似的特點(diǎn)，即Vimentin、INI-1、TLE1、CD68 陽(yáng) 性，EMA、CKpan、SMA、Desmin、Myogenin、MyoD1、S-100、HMB45、MelanA 均呈陰性，WT-1 胞漿染色陽(yáng)性而胞核為陰性，不同的是CD56 陽(yáng)性、CD99 中等強(qiáng)度陽(yáng)性。

主要病理鑒別診斷包括間變性腎母細(xì)胞瘤、腎透明細(xì)胞肉瘤、腎橫紋肌肉瘤、先天性中胚層腎瘤等。典型的腎母細(xì)胞瘤鏡下可見(jiàn)原始腎胚芽、上皮和間質(zhì)三種成分，也可見(jiàn)其中兩種或一種成分的腎母細(xì)胞瘤，腎母細(xì)胞瘤有5% ～ 8%發(fā)生間變。但原始腎胚芽是病理確診腎母細(xì)胞瘤的最主要依據(jù)[9]。根據(jù)Arabi 等[5]的說(shuō)法，ASK 存在大面積的間變性細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，缺乏大面積的胚芽細(xì)胞，EMA、CK 等上皮標(biāo)記陰性，這些特點(diǎn)均不支持間變性腎母細(xì)胞瘤的診斷。腎透明細(xì)胞肉瘤細(xì)胞排列成巢狀、條索狀，由分支狀小纖維血管穿插于腫瘤細(xì)胞將其分隔，約3%可發(fā)生間變。腫瘤中未見(jiàn)腎胚、上皮及間葉組織同時(shí)存在，很少觀察到異源性軟骨細(xì)胞分化，多表達(dá)Vimentin及彌漫性CyclinD1 陽(yáng)性，上皮性標(biāo)志物、WT1、CD99 等陰性。本例與透明細(xì)胞肉瘤不同，腫瘤細(xì)胞為束狀排列的梭形細(xì)胞，局灶性黏液樣和軟骨細(xì)胞分化，WT1、CD99 陽(yáng)性。腎惡性橫紋肌樣瘤腫瘤細(xì)胞彌漫排列，易侵入血管、包膜及腎實(shí)質(zhì)，細(xì)胞核呈泡狀、核仁清晰，細(xì)胞質(zhì)可見(jiàn)粉染玻璃樣包涵體，有時(shí)細(xì)胞小呈未分化狀、類似腎胚組織，但無(wú)上皮樣和間葉組織，INI-1 表達(dá)陰性。而本例病理特點(diǎn)與腎惡性橫紋肌樣瘤不符，INI-1 表達(dá)陽(yáng)性。先天性中胚層腎瘤主要由纖維母細(xì)胞呈縱橫交錯(cuò)狀排列，腫瘤中可見(jiàn)少量殘留的腎小管和腎小球，表達(dá)Desmin、SMA、纖連蛋白，細(xì)胞型有特征性t(12；15)(p13，q25)易位。ASK 主要由束狀梭形細(xì)胞組成，不表達(dá)Desmin、SMA、纖連蛋白。對(duì)鑒別診斷中的其他腫瘤，如滑膜肉瘤，通常至少表現(xiàn)出EMA 和角蛋白(CK)染色的局灶性陽(yáng)性[7]。本例患兒這兩種染色陰性。綜上分析，本例患兒明確診斷為腎間變?nèi)饬觥?/p>

DICER1 綜合征是一種高度多效性、常染色體顯性腫瘤易感性綜合征，包括胸膜肺母細(xì)胞瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤、多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、卵巢性索-間質(zhì)瘤，囊性腎病和其他罕見(jiàn)實(shí)體腫瘤[10]。最近的研究認(rèn)為，ASK 是DICER1 綜合征的一種。Wu 等[10]報(bào)道了1 例嬰兒期患有胸膜肺母細(xì)胞瘤(PPB)和左腎囊腫的患兒，追蹤至8 歲9 個(gè)月時(shí)，左腎囊腫逐漸演變成ASK，且在ASK 和PPB 的石蠟包埋標(biāo)本中均發(fā)現(xiàn)DICER1 突變。這個(gè)病例證實(shí)了在長(zhǎng)期腎囊腫部位出現(xiàn)DICER1 相關(guān)ASK，胸膜肺母細(xì)胞瘤和腎間變性肉瘤可能是不同器官中發(fā)生的類似腫瘤。Yoshida 等[11]的研究也表達(dá)了類似的觀點(diǎn)。Wu 等[12]篩查了9 例ASK 病人DICER1及TP53 突變情況，數(shù)據(jù)表明8/9 例中存在體細(xì)胞DICER1 突變，3/9 例TP53 突變與DICER1 突變同時(shí)存在，他們認(rèn)為DICER1 突變可能是ASK 一個(gè)重要的遺傳特征，建議在疑似病例中篩查種系和體細(xì)胞DICER1 突變。

目前，大多數(shù)報(bào)道的病例采用Wilms 腫瘤或Ewing 肉瘤方案進(jìn)行治療。臨床隨訪的結(jié)果似乎與腫瘤分期相關(guān)，從Ⅲ～Ⅳ期病例發(fā)病1 ～ 2 年死亡到Ⅰ期病例14 年后無(wú)病生存?？砂l(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以肺、肝和骨最常見(jiàn)。Vujani? 等[1]的報(bào)告顯示沒(méi)有轉(zhuǎn)移的ASK 患者似乎可長(zhǎng)期無(wú)病生存。相比之下，所有3 例轉(zhuǎn)移性ASK 患兒均在2 年內(nèi)死亡。因此早期進(jìn)行精確診斷非常重要。本例患兒術(shù)后選用Ewing 肉瘤方案進(jìn)行化療，目前已進(jìn)行11 個(gè)療程化療，無(wú)病生存1 年余。因病例數(shù)較少，預(yù)后尚無(wú)法估計(jì)，長(zhǎng)期隨訪是必要的。

總之，腎間變?nèi)饬鍪切掳l(fā)現(xiàn)的一種少見(jiàn)的腎惡性腫瘤，目前疾病的起源和發(fā)病機(jī)制尚不明確，因此尋找特異且敏感的免疫標(biāo)記和分子探針，制訂標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，有利于早期診斷，提高預(yù)后。