活化部分凝血活酶時間與急性ST段抬高心肌梗死血栓負荷的相關性

王宇朋，李虹偉,，王萍，陳暉

(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院：1老年醫(yī)學科，2心血管中心，北京 100050)

目前，經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療已成為冠心病特別是急性冠脈綜合征的標準治療。對于冠狀動脈內高血栓負荷的病變而言，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑或血栓抽吸術的應用大大提高了這種高危PCI的成功率，但仍有相當部分的冠狀動脈內血栓病變具有挑戰(zhàn)性[1-3]。因此，如果能夠發(fā)現(xiàn)早期預測冠狀動脈內血栓負荷的影響因素可能有助于提高這部分患者的PCI成功率，改善患者預后[2]?；罨糠帜蠲笗r間(activated partial thromboplastin time，aPTT)反映了內源性凝血級聯(lián)反應的活性，而這種級聯(lián)反應導致的凝血酶產生增加，與血栓栓塞事件的風險增加有關，這種風險通過縮短的aPTT值反映[4]。在急性心肌梗死的前驅期或急性期，以凝血酶、D-二聚體和纖維蛋白原產生增加及其他凝血級聯(lián)反應為特征的高凝狀態(tài)會導致aPTT時間縮短[5]。而高凝狀態(tài)是急性心肌梗死時冠狀動脈內高血栓負荷的重要原因，但目前急性心肌梗死患者的冠狀動脈內血栓負荷和aPTT的關系尚不清楚。本研究的目的是評估急性心肌梗死極早期的aPTT與高血栓負荷狀態(tài)之間是否存在相關性。如果這一假設成立，可能有助于早期篩選出急性心肌梗死時存在高血栓負荷風險的患者亞群。針對這部分患者進行早期干預，可能有助于提高這部分患者的PCI成功率，改善患者預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2011年1月至2013年12月首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院急診住院的急性ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者424例。其中男性335例，女性88例；年齡47～74歲，平均(61.1±11.8)歲。所有患者均在胸痛發(fā)作的最初6 h內接受冠狀動脈造影及直接PCI治療。根據心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血栓分級，將患者分為2組。高血栓負荷組患者199例，低血栓負荷組患者225例。本項研究方案獲得首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

納入標準：(1)胸痛發(fā)作6 h之內的急性STEMI患者；(2)年齡、性別不限；(3)無介入治療的禁忌證；(4)簽署直接介入治療的知情同意書。排除標準：(1)血栓栓塞性疾病史，包括復發(fā)性深靜脈血栓形成和(或)肺栓塞；(2)惡性腫瘤；(3)口服避孕藥；(4)激素替代療法或已知的遺傳性凝血障礙史。

1.2 方法

1.2.1 血栓負荷的判斷標準[6]冠狀動脈內血栓負荷的情況分為6級。TIMI0級為血管造影時無證據表明有血栓；TIMI1級為可能存在血栓，其血管造影特征表現(xiàn)為造影劑濃度降低、模糊的病灶輪廓或在完全閉塞的部位出現(xiàn)光滑的凸出的“彎月面”，提示血栓形成但不能診斷；TIMI2級為有明確的血栓，最大尺寸≥血管直徑的1/2；TIMI3級為有明確的血栓，但最大線性尺寸>1/2但<2倍血管直徑；TIMI4級為有明確的血栓，其最大尺寸為2倍血管直徑；TIMI 5級血栓為完全閉塞。醫(yī)師將指引導絲通過和(或)小球囊擴張后，血栓負荷表現(xiàn)為4級和5級的血栓病變定義為高血栓負荷，而<4級的血栓負荷定義為低血栓負荷。所有患者均按照標準的介入治療程序進行治療。血栓負荷狀態(tài)由2位獨立的介入心臟病學專家進行判斷并分級。如2位專家結論存在不同時，則請第3位專家加入共同討論后決定。

1.2.2 觀察指標 患者入選時的一般基線資料包括年齡、性別、吸煙狀況和既往用藥情況；既往疾病主要包括高血壓、糖尿病等冠心病高危因素。所有患者均在進入急診室即刻、未應用抗凝及抗血小板治療之前完成相關的實驗室檢查。其中包括血常規(guī)、肝腎功能、電解質及凝血相關標志物[如aPTT、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、凝血酶原時間活動度(prothrombin time activity，PTA)、抗凝血酶Ⅲ(antithrombin-Ⅲ，AT-Ⅲ)和纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)BG)]。以上檢查均立即送至首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院檢驗中心進行檢測。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 高血栓負荷組和低血栓負荷組急性STEMI患者基線資料和實驗室檢查結果比較

2組患者平均年齡、男性比例、aPTT、PT、白細胞計數(shù)、右冠狀動脈(right coronary artery，RCA)比例、左回旋支(left circumflex，LCX)比例比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組患者吸煙狀況、用藥、既往患有高血壓及糖尿病比例、肝腎功能、電解質、PTA、AT-Ⅲ、FBG等指標比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表1)。

表1 高血栓負荷組和低血栓負荷組急性ST段抬高心肌梗死患者基線資料和實驗室檢查結果比較

2.2 多變量logistic回歸分析

為確定高血栓負荷的獨立預測因子，本研究對存在顯著性差異的年齡、男性比例、白細胞計數(shù)、PT、aPTT、RCA和LCX等多個因素進行l(wèi)ogistic回歸分析。結果顯示，aPTT和RCA為高血栓負荷的獨立預測因子(P<0.01；表2)。

表2 多變量logistic回歸分析

aPTT的ROC曲線下面積為0.660(95%CI0.608～0.711，P<0.001)。結果提示，排除高血栓負荷的aPTT的最佳臨界值為26.05(靈敏度為53.5%，特異度為72.6%)。詳見圖1。

圖1 aPTT預測急性心肌梗死血栓負荷的受試者工作特征曲線

3 討 論

冠狀動脈內血栓負荷情況是急性ST段抬高心肌梗死預后的重要決定因素[7,8]。高血栓負荷會減少心外膜血流。既使在血管開通以后，高血栓負荷相關的“慢血流”、“無復流”等現(xiàn)象也會影響心肌灌注[8]。目前，糖蛋白IIb/IIIa抑制劑和(或)血栓抽吸術已用于減輕冠狀動脈內血栓負荷。但是，部分冠狀動脈內高血栓負荷患者的治療效果并不理想，患者在圍介入期時易發(fā)生血栓、心力衰竭及惡性心律失常等。因此，冠狀動脈內的高血栓負荷仍然是高危PCI的標志之一。如果能及早發(fā)現(xiàn)冠狀動脈血栓負荷情況，并針對性地采取減少血栓負荷的措施，有助于改善這些患者的預后。找到一個簡單并能盡早預測血栓負荷狀態(tài)的可靠指標是十分必要的。它不僅能盡早在患者就診時至直接PCI前的短時間內迅速應用有助于減輕血栓負荷的措施，還能最大限度地減少不良事件。本研究的結果表明，aPTT是接受直接PCI的急性STEMI患者血栓負荷狀態(tài)的獨立預測因子。同時，研究發(fā)現(xiàn)，當梗死相關血管為右冠狀動脈時，高血栓負荷發(fā)生概率更高。

在急性心肌梗死的病理生理過程中，內源性的凝血級聯(lián)反應是重要的病理過程。aPTT是內源性凝血途徑激活的關鍵指標[9，10]。它反映了內源性凝血級聯(lián)反應的活性。在血栓形成時，以凝血酶產生增加，D二聚體和纖維蛋白原產生增加及其他凝血級聯(lián)變化為特征的高凝狀態(tài)可能導致aPTT縮短[5]。研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者的aPTT更短，這與其在內源性凝血途徑激活過程中發(fā)揮的作用有關[5，11]。但目前尚無研究提示aPTT在冠狀動脈內血栓負荷診斷中的潛在價值。本研究發(fā)現(xiàn)，在行直接PCI的急性心肌梗死患者中，高血栓負荷組的aPTT值明顯低于低血栓負荷組。這與以往研究的結果是符合的。如果aPTT>26.05 s，將可能排除急性心肌梗死患者冠狀動脈內高血栓負荷的可能。因此，aPTT可能是預測急性STEMI患者血栓負荷狀態(tài)的因子之一。近年來，臨床上已開始應用可以快速測量aPTT的試劑盒。如果在患者就診即刻就完成aPTT測試，并從中篩選出高血栓負荷風險的患者，盡早(在急診室或進入導管室之前)使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等藥物來降低血栓負荷，可能有助于改善高血栓負荷的急性心肌梗死患者的介入治療的即刻預后和長期的臨床預后。

本研究還發(fā)現(xiàn)，當梗死相關血管為右冠狀動脈時，高血栓負荷患者的比例更高。這可能與右冠狀動脈病變繼發(fā)的緩慢性心律失常、進而引起的低血壓和血流淤滯有關，而這正是血栓形成的高危因素。

本研究是單中心的回顧性研究，樣本量小，這必然會降低研究的功效并增加臨床偏倚的風險。根據本研究的結果，提出一種新的基于aPTT的臨床決策可能為時過早。但是，本研究的發(fā)現(xiàn)確實值得進一步證實。關于aPTT與急性心肌梗死患者冠狀動脈內血栓負荷之間是否具有相關性仍需大規(guī)模的前瞻性研究來證實。

綜上，aPTT是接受直接PCI的急性STEMI患者血栓負荷狀態(tài)的獨立預測因子。因此，aPTT可能對于提示急性STEMI患者冠狀動脈內血栓負荷狀態(tài)具有一定的臨床意義。