免疫檢查點抑制劑在晚期非小細胞肺癌綜合治療中的應(yīng)用

王賀雙 張利 紀(jì)軍 吳園園 潘艷艷 高雁艷 楊晉 孫曉彤

【摘 要】 含鉑化療雖然治療效果不夠理想，但在臨床上通常被作為晚期非小細胞肺癌治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)研究的深入，免疫檢查點抑制劑取得了較好的臨床效果，具有明顯的抗腫瘤活性。本文研究了免疫檢查點抑制劑在晚期非小細胞肺癌綜合治療的機制和應(yīng)用效果，開展以下綜述。

【關(guān)鍵詞】 晚期非小細胞肺癌;綜合治療;免疫檢查點抑制劑;淋巴細胞

【中圖分類號】R6

【文獻標(biāo)志碼】A

【文章編號】1005-0019（2020）19-233-02

目前，肺癌在世界上的發(fā)病率和死亡率都逐漸較高，已經(jīng)成了嚴重危害人類健康和安全的惡性腫瘤。臨床上治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）標(biāo)準(zhǔn)方案是含鉑化療，但是有研究顯示，晚期NSCLC接受含鉑化療之后，近五年的生存率不到75%，并且預(yù)后差，因此提出新的治療方案對提升患者的生存率具有非常重要的意義。

1 免疫檢查點的概念和治療機制

近年來，醫(yī)療技術(shù)逐漸有了較大的創(chuàng)新和發(fā)展，人們對免疫治療的認識也有了進一步的深入，免疫檢查點即腫瘤免疫治療通過對T細胞免疫應(yīng)答的控制和關(guān)閉的理解，這也是目前治療的前景較好的一種方式。該方法的治療機制就是對通路中相關(guān)靶點進行抑制，從而對T細胞的活性狀態(tài)有效解除，由此通過T細胞的識別以消滅和攻擊腫瘤細胞。而相關(guān)靶點主要包括PD-L1、CTLA-4、PD-1等[1]。

2 免疫檢查點治療晚期NSCLC的效果

2.1 PD-L1/PD-1抑制劑

納武單抗是PD-L1抑制劑的其中一種，在2012年雜志上關(guān)于納武單抗的臨床試驗中，共有295例晚期腫瘤患者被納入試驗，其中非小細胞肺癌的患者有122例，研究結(jié)果顯示，患者的客觀緩解率能夠達到20%，在客觀緩解的患者中，有超過三分之一以上的患者在兩年內(nèi)疾病都較為穩(wěn)定。因此該方法已經(jīng)被美國FDA認證為突破性藥物，在多種實體瘤治療中取得了理想的效果，能夠有效治療晚期NSCLC患者[2]。在之后的研究中，選擇582例非鱗癌患者開展，OS為主要終點，在研究組分別給予患者多西他賽和納武單抗治療，客觀緩解率分別達到了12%和19%，中位無進展生存率分別為4.2個月和2.3個月，OS分別為12.2個月和9.4個月。另有研究選擇了272例鱗癌患者，同樣進行多西他賽和納武單抗治療，終點仍然為OS，OS分別為6.0個月～9.2個月，客觀緩解率分別為9%和20%，兩項研究結(jié)果顯示，納武單抗相比于多西他賽，存在明顯優(yōu)勢[3]。

2.2 CTLA-4 抑制劑

目前，曲美母單抗和易普利姆瑪是主要的CTLA-4抑制劑，有研究將易普利姆瑪單抗序貫治療和紫杉醇聯(lián)合卡鉑的療效進行對比，納入研究的患者均被確診為晚期NSCLC。研究結(jié)果提示，序貫治療的無進展生存性為5.7個月，紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療的無進展生存性為4.6個月，并且序貫治療的總生存期（12.2個月）也明顯長于聯(lián)合治療組（8.3個月）。關(guān)于曲美母單抗也有研究顯示維持治療效果明顯[4]。

3 治療研究前景

盡管免疫檢查點對治療晚期NSCLC的前景較好，但是同樣也存在著許多問題。首先，有較多的假性進展的問題，因此需要提出免疫治療效果的新標(biāo)準(zhǔn)。在免疫治療過程中，影像學(xué)腫瘤負荷的增加有可能是由于免疫細胞大量的浸潤導(dǎo)致的，因此并不能代表疾病進展。其次，對受益人群的選擇也非常重要。PD-L1的表達與治療有關(guān)，但是也有一部分PD-L1陽性患者難以從抑制劑中獲得較好療效，這可能與PD-L1表達并非免疫檢查點抑制劑的條件有關(guān)，也可能與PD-L1陽性臨界值設(shè)定有關(guān)[5]。最后，聯(lián)合治療的研究也非常重要。兩種抑制劑從機制上應(yīng)該達到“1+1>2”的效果，但是已經(jīng)有相關(guān)研究顯示放化療等會導(dǎo)致中西細胞滑絲，從而釋放抗原物質(zhì)，這時如果聯(lián)合免疫檢查點抑制劑進行治療，可能會導(dǎo)致強烈的免疫反應(yīng)[6]。

4 結(jié)語

目前免疫檢查點治療晚期NSCLC患者，已經(jīng)成了研究熱點之一，而學(xué)者的大型試驗也有所證實，該治療方法的臨床效果較好，因此其前景較好，但是在治療中也仍然存在許多問題和挑戰(zhàn)，因此還需要學(xué)者進一步的探索。

參考文獻

[1] 白馨雅，張金夢，孫洋， 等.免疫檢查點抑制劑在晚期非小細胞肺癌綜合治療中的應(yīng)用[J].國際腫瘤學(xué)雜志，2019，46（8）：500-504.

[2] 撒煥蘭，馬克威，高勇， 等.腫瘤突變負荷對肺癌免疫治療療效的預(yù)測價值[J].中國肺癌雜志，2019，22（6）：380-384.

[3] 朱悅，孫耕耘.特殊人群免疫檢查點抑制劑療效不佳的常見原因[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2019，22（17）：2099-2105.

[4] 陳正庭，曹軻，李文輝， 等.放療聯(lián)合免疫檢查點抑制劑在晚期非小細胞肺癌中的研究進展[J].腫瘤預(yù)防與治療，2019，32（1）：86-92.

[5] 章程燕，王蘋莉.聯(lián)合免疫治療在晚期NSCLC中的療效現(xiàn)狀與前景[J].實用腫瘤雜志，2019，34（3）：191-197.

[6] 白日蘭，崔久嵬.老年人晚期非小細胞肺癌系統(tǒng)性治療的研究進展[J].腫瘤代謝與營養(yǎng)雜志，2019，06（1）：125-134.