北方地區(qū)類鼻疽伯克霍爾德菌肺炎及菌血癥1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

魏佳慧，吳虹霖，于杜娟*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 1.呼吸內(nèi)科；2.消化內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130033)

類鼻疽病(melioidosis)是由類鼻疽伯克霍爾德菌(Burkholderia pseudomallei)感染引起的一種亞熱帶及熱帶傳染性疾病。臨床常表現(xiàn)為肺部癥狀，也可表現(xiàn)為菌血癥、敗血癥及各臟器膿腫，病情可急劇惡化[1]。然而，非特異性體征和癥狀的存在常常會(huì)阻礙類鼻疽病的診斷和治療，病死率更可高達(dá)10%-50%[2]。國(guó)外模擬研究預(yù)測(cè)，全球每年約有89,000人因?yàn)轭惐蔷也∷劳鯷3]。類鼻疽病于1911年在緬甸首次發(fā)現(xiàn)[2]，之后在澳大利亞、泰國(guó)、馬來(lái)西亞、印度等地也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)類鼻疽病例。而我國(guó)直到1990年才在海南省報(bào)道了首例人類類鼻疽病例[1]，但此后海南、廣東、廣西、臺(tái)灣等地病例報(bào)道數(shù)量大幅增加。從發(fā)病的地域來(lái)看，我國(guó)類鼻疽病主要集中在北緯25°以南的亞熱帶地區(qū)[4]。隨著旅游業(yè)的發(fā)展和人均收入水平的增加，我國(guó)的人口流動(dòng)已經(jīng)愈發(fā)頻繁，先后已有青海、重慶等地報(bào)道輸入性類鼻疽病例[5]，但國(guó)內(nèi)北方地區(qū)至今無(wú)病例報(bào)道。鑒于類鼻疽病的非特異性臨床癥狀以及高死亡率，及時(shí)的診斷和治療對(duì)類鼻疽病患者的預(yù)后至關(guān)重要。但本病多發(fā)生在國(guó)內(nèi)的南方地區(qū)，疫區(qū)的醫(yī)務(wù)工作者可以準(zhǔn)確進(jìn)行鑒別診斷，而在非疫區(qū)的北方，由于臨床醫(yī)師缺乏對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，加上對(duì)疫區(qū)旅游、生活史的遺漏，若是有來(lái)自疫區(qū)的輸入性病例則更容易誤診，因此需要提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。本文報(bào)道1例少見的北方地區(qū)輸入性病例，結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)類鼻疽病的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診療方法進(jìn)行回顧，以期提高北方地區(qū)臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和診治水平。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者男，79歲，吉林省長(zhǎng)春人，發(fā)病前于海南旅游，因“間斷發(fā)熱3個(gè)月，加重1周”于2019年11月12日就診于我院呼吸科。該患于3個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高溫可達(dá)39℃，伴寒戰(zhàn)畏寒，無(wú)規(guī)律性，伴咳嗽、咳痰，黃痰為主，就診于當(dāng)?shù)厥嗅t(yī)院，給予抗感染(具體用藥不詳)治療后好轉(zhuǎn)出院。1周前無(wú)明顯誘因再次出現(xiàn)發(fā)熱，最高溫可達(dá)39℃，伴寒戰(zhàn)畏寒，無(wú)咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難。既往糖尿病病史8年，否認(rèn)肝炎、結(jié)核、瘧疾等傳染病史。

1.2 查體體溫:39.0℃，脈搏90 min-1，呼吸18 min-1，血壓125/50 mmHg。聽診：雙肺呼吸音粗，雙下肺散在濕啰音，未聞及胸膜摩擦音。心率90 min-1，律整齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音；肝、脾未觸及腫大，肝區(qū)、腎區(qū)無(wú)叩擊痛；脊柱、四肢未見明顯異常。

1.3 影像學(xué)檢查自帶我院胸部CT(2019年10月17日)：提示右肺上葉炎癥。此次入院查胸部CT，并與2019年10月17日胸部CT平掃比較：右肺上葉尖段及前段病變較前吸收，新增右肺下葉后基底段、左肺下葉外、后基底段纖維素條，余左肺下葉病變范圍較前增大，左側(cè)胸膜及右側(cè)葉間裂較前明顯增厚，雙肺改變，考慮細(xì)支氣管炎可能性大(見圖1)。

注：黑色箭頭為類鼻疽患者雙肺支氣管炎改變，白色箭頭為纖維素條。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查血?dú)夥治?pH7.53，PaCO234 mmHg，PaO257 mmHg；血常規(guī)：白細(xì)胞10.35×109·L-1，中性粒細(xì)胞9.49×109·L-1，淋巴細(xì)胞0.48×109·L-1，嗜酸性粒細(xì)胞0×109·L-1；降鈣素原:0.30 ng·ml-1；D-二聚體定量:2.89 μg·ml-1；血沉：62 mm·h-1；C-反應(yīng)蛋白75.57 mg·L-1；異常白細(xì)胞分類計(jì)數(shù):備注未見到瘧原蟲；空腹血糖12.84 mmol·L-1；免疫球蛋白G 19.8 g·L-1，免疫球蛋白A 5.65 g·L-1；尿常規(guī)：尿蛋白1+，葡萄糖 2+；肝功：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶54.77 IU·L-1，白蛋白22.75 g·L-1；多次血培養(yǎng)需氧菌培養(yǎng)出類鼻疽伯克霍爾德菌(表1)，以及多次藥敏結(jié)果均提示該菌對(duì)頭孢他啶、亞胺培南等藥物具有較好的敏感性(表2)。

1.5 臨床診斷和治療結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)、輔助檢查結(jié)果，臨床診斷為類鼻疽伯克霍爾德菌菌血癥、類鼻疽伯克霍爾德菌肺炎、2型糖尿病、肝功能異常、低蛋白血癥。積極給予抗感染(考慮到我院無(wú)亞胺培南，同時(shí)國(guó)外共識(shí)建議首選美羅培南而非亞胺培南，故雖亞胺培南藥敏陽(yáng)性，但仍替換為同種碳青霉烯類抗菌藥美羅培南。初始美羅培南3.0 g·d-114 d，美羅培南2.0 g·d-110 d，頭孢他啶4.0 g·d-14 d，后續(xù)美羅培南2.0 g·d-16 d、諾和銳30胰島素降血糖、抗炎、化痰、護(hù)肝、調(diào)節(jié)腸道菌群、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)等治療。

1.6 轉(zhuǎn)歸初期應(yīng)用美羅培南3.0 g·d-1抗感染治療14天，主任查房后指示：該患者年齡較大，長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用廣譜抗生素可增加腸道菌群失調(diào)及真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，因此將美羅培南劑量調(diào)整為2.0 g·d-1治療，該劑量持續(xù)治療10天。此時(shí)血培養(yǎng)結(jié)果出現(xiàn)復(fù)陽(yáng)性，故將美羅培南替換為頭孢他啶，但在應(yīng)用頭孢他啶治療4天后患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，體溫最高超過39℃，考慮可能合并其他感染而頭孢他啶抗菌譜不能覆蓋，因此仍選擇繼續(xù)使用美羅培南，停用頭孢他啶。最終，在連續(xù)抗感染治療34天后，該患者未再出現(xiàn)發(fā)熱，無(wú)明顯咳嗽、咳痰，血常規(guī)、降鈣素原、血沉無(wú)明顯異常，連續(xù)3次血培養(yǎng)結(jié)果均陰性，符合出院標(biāo)準(zhǔn)，給予辦理出院。

表1 類鼻疽病患者入院治療不同時(shí)間后各血培養(yǎng)結(jié)果

表2 類鼻疽病患者歷次血培養(yǎng)陽(yáng)性的藥敏試驗(yàn)結(jié)果

2 討論

2.1 流行病學(xué)類鼻疽病是由類鼻疽伯克霍爾德菌引起的一種人畜共患傳染性疾病，主要是通過接觸含有該菌的土壤或水源，經(jīng)皮膚破損、吸入、攝入等途徑進(jìn)入機(jī)體導(dǎo)致感染，更常發(fā)生在雨季或熱帶風(fēng)暴等極端天氣事件之后[6]。其中，經(jīng)皮膚破損接觸該菌被認(rèn)為是發(fā)展中國(guó)家農(nóng)業(yè)工人感染的主要途徑[7]。該菌主要分布于的亞熱帶和熱帶地區(qū)，特別是在泰國(guó)、新加坡、馬來(lái)西亞和澳大利亞北部等地區(qū)。在我國(guó)，類鼻疽伯克霍爾德菌主要見于廣西、廣東、香港、海南、福建、臺(tái)灣等地區(qū)[8]。目前，全球類鼻疽病發(fā)病率有逐年增加的趨勢(shì)，這可能與整體醫(yī)療條件提高、全球變暖加速疾病的傳播等有關(guān)[9]。此外，在日益全球化的今天，人員和貨物的流動(dòng)也加速了類鼻疽伯克霍爾德菌的傳播，該菌的攜帶者可能是受污染的土壤、水或植物，或者臨床或亞臨床感染的人和其他動(dòng)物[10]。

2.2 發(fā)病機(jī)制類鼻疽伯克霍爾德菌感染機(jī)體后可被天然免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞)攝取、呈遞抗原，但與此同時(shí)該菌可通過一系列主動(dòng)或被動(dòng)逃逸機(jī)制有效逃避機(jī)體的免疫清除，并將天然免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞)以及各類非免疫細(xì)胞作為生存、復(fù)制、擴(kuò)散的環(huán)境和營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，進(jìn)一步破壞宿主免疫。其中，多種毒力因子在其免疫逃逸機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[1]，如III型分泌系統(tǒng)(T3SS) 、VI型分泌系統(tǒng)(T6SS)、莢膜多糖(CPS)、脂肪酶(LPS)、鞭毛、菌毛、群體感應(yīng)(QS)等。該菌的免疫逃逸機(jī)制主要分為三個(gè)方面：(1)逃避天然免疫識(shí)別，如干擾模式識(shí)別受體TLR-2、TLR-4對(duì)細(xì)菌的識(shí)別[11]；(2)抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答，限制T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用[12]；(3)干擾免疫效應(yīng)功能，如抑制或調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子、抑制凋亡等。此外，類鼻疽伯克霍爾德菌還可通過多自身莢膜多糖 (CPS)和III型分泌系統(tǒng)(T3SS)破壞抗原提呈和殺傷巨噬細(xì)胞[13]。機(jī)體的過度免疫反應(yīng)(如產(chǎn)生過多的促炎細(xì)胞因子)也可導(dǎo)致組織破壞和器官衰竭，對(duì)宿主造成直接損傷[14,15]。

2.3 臨床表現(xiàn)及診斷類鼻疽病臨床表現(xiàn)多樣，這不僅取決于感染途徑，包括接種、吸入和攝入，而且還取決于細(xì)菌負(fù)荷、菌株毒力和宿主危險(xiǎn)因素[16]。肺炎是最常見的表現(xiàn)，從51%到61%不等，而菌血癥常與肺炎有關(guān)，在55%至74%的肺炎患者中發(fā)現(xiàn)菌血癥[17,18]。其他的臨床表現(xiàn)包括膿腫形成(最常見的是前列腺、脾臟、肝臟和腎臟)和泌尿生殖道、皮膚和軟組織、肌肉、骨骼、神經(jīng)受累。由于類鼻疽伯克霍爾德菌感染表現(xiàn)缺乏特異性，病原學(xué)檢測(cè)對(duì)于本病有確診意義,同時(shí)對(duì)選擇敏感抗生素的治療有重要指導(dǎo)價(jià)值。目前細(xì)菌分離培養(yǎng)仍是診斷類鼻疽伯克霍爾德菌的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1]。因此，對(duì)所有可疑類鼻疽感染者須盡早、多次地將患者的痰、尿液、組織液、血樣和傷口滲出物送細(xì)菌培養(yǎng)。血清學(xué)試驗(yàn)是類鼻疽病的另外一種檢測(cè)手段，目前最廣泛使用的是間接血凝試驗(yàn)(一種非常簡(jiǎn)單的血清學(xué)試驗(yàn)，用于檢測(cè)針對(duì)類鼻疽伯克霍爾德菌產(chǎn)生的抗體)。血清學(xué)測(cè)試顯示高抗體滴度對(duì)疾病具有提示作用，但類鼻疽的血清學(xué)診斷很困難，缺乏國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估，且地方病流行地區(qū)的健康人的血清學(xué)陽(yáng)性率很高[19,20]，不能確定血清學(xué)陽(yáng)性患者是否有急性、慢性或既往感染或暴露而未感染[1]，因此血清學(xué)檢測(cè)對(duì)類鼻疽病雖有較好的指導(dǎo)意義，但目前仍不能完全替代細(xì)菌分離培養(yǎng)作為類鼻疽病的診斷方法。

2.4 治療及預(yù)防早期診斷和針對(duì)類鼻疽伯克霍爾德菌的抗菌治療是治療類鼻疽病的關(guān)鍵。國(guó)際共識(shí)[21]將類鼻疽病的治療方案分為初期強(qiáng)化治療和后期病原菌清除治療。初期強(qiáng)化治療推薦藥物頭孢他啶或美羅培南，持續(xù)時(shí)間應(yīng)至少為10-14天，對(duì)危重患者的強(qiáng)化治療時(shí)間更長(zhǎng)，包括患有廣泛的肺部疾病、深部器官膿腫、骨髓炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎或神經(jīng)性類鼻疽的患者；而病原菌清除治療則采用口服甲氧芐啶-磺胺甲惡唑或阿莫西林-克拉維酸至少3個(gè)月。亞胺培南作為一種替代碳青霉烯類抗生素卻未被納入共識(shí)推薦中，因?yàn)榕c美羅培南相比，亞胺培南相關(guān)的副作用發(fā)生率更高(中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如意識(shí)模糊、肌陣攣和高達(dá)6%的患者會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作)，以及亞胺培南在腎功能受損患者中的使用問題[21]。我國(guó)目前尚無(wú)針對(duì)該病的指南或共識(shí)，臨床醫(yī)師常規(guī)使用廣譜抗生素抗菌治療，以及根據(jù)影像學(xué)的變化情況來(lái)指導(dǎo)用藥，一般沒有做病原菌清除治療[22]。為預(yù)防類鼻疽伯克霍爾德菌感染以及切斷其傳播途徑，泰國(guó)循證指南建議，如果有必要直接接觸土壤或水，居民、稻農(nóng)和游客應(yīng)穿戴防護(hù)裝備(如靴子和手套)，僅飲用瓶裝水或開水，并避免戶外暴露于大雨[7]。

2.5 危險(xiǎn)因素當(dāng)宿主合并糖尿病、酗酒、慢性肺疾病、腎臟疾病、貧血、惡性腫瘤、類固醇激素治療等危險(xiǎn)因素時(shí)，對(duì)類鼻疽伯克霍爾德菌易感性增加[1]。其中，糖尿病是感染類鼻疽伯克霍爾德菌的重要危險(xiǎn)因素。據(jù)報(bào)道[1]，在澳大利亞所有類鼻疽病例中，糖尿病患者比例占37%至56%，泰國(guó)為17%至47%，而馬來(lái)西亞則高達(dá)75%。糖尿病患者的血糖波動(dòng)可降低免疫細(xì)胞趨化性、吞噬功能、以及對(duì)細(xì)胞因子的反應(yīng)，從而特異性地改變免疫功能，增加感染風(fēng)險(xiǎn)[23,24]。因此，針對(duì)類鼻疽病合并糖尿病治療的關(guān)鍵在于：良好的血糖控制和足療程、敏感抗生素治療。本病例多次血培養(yǎng)陽(yáng)性，結(jié)合影像學(xué)改變及臨床癥狀，類鼻疽伯克霍爾德菌肺炎及菌血癥診斷成立?？紤]到該患基礎(chǔ)免疫功能差，且多次血培養(yǎng)陽(yáng)性，細(xì)菌耐藥性強(qiáng)，不易徹底被殺滅，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高，治療上除積極應(yīng)用胰島素控制血糖，選擇足療程、敏感抗生素治療外，還采取了連續(xù)3次血培養(yǎng)結(jié)果陰性、無(wú)發(fā)熱等臨床癥狀作為疾病好轉(zhuǎn)的出院標(biāo)準(zhǔn)。目前國(guó)內(nèi)針對(duì)類鼻疽病的治療多停留在初期強(qiáng)化治療[22]。此外，長(zhǎng)期應(yīng)用清除病原菌的藥物(如甲氧芐啶-磺胺甲惡唑)可導(dǎo)致頻繁的輕度過敏反應(yīng)，以及一些不常見但較嚴(yán)重的副作用，例如史蒂文斯-約翰遜綜合征，骨髓抑制，肝損害和腎衰竭，以及可能導(dǎo)致的血清肌酐水平的升高，特別是在具有潛在腎功能不全的患者中[21]。結(jié)合患者高齡、多年糖尿病病史等因素，同時(shí)尿常規(guī)提示尿蛋白1+，具有潛在糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期口服藥物清除治療的副作用明顯增加，加上已對(duì)該患者進(jìn)行延長(zhǎng)療程的強(qiáng)化期治療，故暫不考慮給予該患者病原菌清除治療，但囑該患者3個(gè)月后于門診隨訪或病情變化時(shí)及時(shí)就診。

綜上所述，類鼻疽伯克霍爾德菌感染人體后可有多種臨床表現(xiàn)，診斷主要依靠細(xì)菌培養(yǎng)，并且國(guó)內(nèi)目前沒有針對(duì)該菌的合理治療方案，多采用經(jīng)驗(yàn)性的廣譜抗生素治療，期待以后國(guó)內(nèi)更多的相關(guān)研究以及擁有針對(duì)該菌的國(guó)內(nèi)指南或共識(shí)，以達(dá)到更好的治療和預(yù)防。此外，類鼻疽伯克霍爾德菌多出現(xiàn)在南方高降雨量和高氣溫地區(qū)，但本病例則為少見的北方地區(qū)輸入性病例，此因該患者3個(gè)月前有海南旅游居住史，同時(shí)具有感染該菌的多種危險(xiǎn)因素(如高齡、糖尿病等)，若遺漏重要的疫區(qū)接觸史信息則可能導(dǎo)致該患者的漏診或誤診，延誤最佳治療時(shí)機(jī)。因而針對(duì)疫區(qū)或有疫區(qū)居留史的高危人群，出現(xiàn)疑似類鼻疽伯克霍爾德菌感染相關(guān)癥狀者，應(yīng)積極進(jìn)行篩查、治療和隨訪，將其納入類鼻疽病的規(guī)范管理，進(jìn)而減少該病死亡率。