術(shù)前惡性不除外手術(shù)病理確診肺部良性病變297例患者臨床-放射-病理特征分析：一項中國單中心回顧性隊列研究

留永健 陳閩江 郭超 鐘巍 葉秋月 趙靜 周晴 高曉星 劉瀟衍 梁紅格 石岳泉 蔣德利娜 劉洪生 徐燕 李單青 王孟昭

肺癌是全球死亡率最高的惡性腫瘤[1]，也是中國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[2]。高危人群進行胸部低劑量計算機斷層掃描（low-dose computed tomography,LDCT）篩查可以有效進行早期肺癌篩查，降低肺癌死亡率[3]。在中國，隨著癌癥早篩意識的提高，越來越多的人行LDCT進行肺癌篩查。肺部結(jié)節(jié)在臨床中的檢出也較為多見，文獻[4,5]報道對于肺結(jié)節(jié)的檢出率可達21%-33%。對于發(fā)展中國家，尤其是結(jié)核高發(fā)地區(qū)，胸部CT發(fā)現(xiàn)的患者肺部結(jié)節(jié)的發(fā)病率可能更高[6]。

盡管有部分胸部CT篩查所見的肺部病灶是早期肺癌，但大多數(shù)的肺部結(jié)節(jié)是良性的[7]。對于肺部結(jié)節(jié)/占位的干預(yù)措施[8]，惡性傾向的可進一步行正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography, PET）評估，但是PET診斷的敏感性和特異性也受病灶大小、病變性質(zhì)等多種因素的影響[8-11]，最終需手術(shù)明確病理診斷并達到治療效果，CT引導(dǎo)下穿刺并不作為常規(guī)推薦。良性傾向的肺結(jié)節(jié)可進行隨訪觀察。對于中間界定屬性的肺部病變[8]，可行CT引導(dǎo)下穿刺、氣管鏡下活檢等有創(chuàng)檢查輔助診斷，但部分肺部病灶因病變大小、位置等因素，無法完成活檢而明確術(shù)前病理診斷。然而許多患者由于對于腫瘤的恐慌，對于性質(zhì)中介（惡性風(fēng)險3%-68%）的肺部病灶甚至低風(fēng)險結(jié)節(jié)，更多地選擇進行手術(shù)的干預(yù)。目前電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracoscopic surgery, VATS）技術(shù)已經(jīng)廣泛推廣。與傳統(tǒng)開胸手術(shù)比較，VATS的圍手術(shù)期風(fēng)險小，術(shù)后恢復(fù)快，這也使得VATS成為針對肺部結(jié)節(jié)的重要診療手段。但是VATS仍有其一定的風(fēng)險，包括各種圍手術(shù)期并發(fā)癥，而且肺部手術(shù)會降低患者肺功能。對于肺部良性病變進行手術(shù)治療，給患者、家庭、社會造成經(jīng)濟負擔(dān)，而且也帶來了醫(yī)療資源的占用。良性肺部病灶形成的原因包括[12,13]：慢性感染（結(jié)核、真菌、隱球菌、其他少見感染等）、炎性結(jié)節(jié)、錯構(gòu)瘤[14]、肺內(nèi)淋巴結(jié)等，需要仔細進行鑒別。如何有效的對肺部病灶進行術(shù)前鑒別，如何降低可以避免手術(shù)切除的一些良性疾病的手術(shù)切除比例，是需要關(guān)注的問題。

本研究總結(jié)分析了我院胸外科及呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科接診的術(shù)前考慮惡性腫瘤或惡性腫瘤不能除外，但手術(shù)病理為良性疾病的病例，以之提供臨床借鑒。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選標(biāo)準(zhǔn)：①2017年1月1日-2018年12月31日，我院胸外科病房完成行肺部病灶手術(shù)切除患者；②術(shù)前臨床醫(yī)生考慮肺內(nèi)病灶為惡性腫瘤或惡性腫瘤不除外；③經(jīng)手術(shù)病理證實為良性病變；④臨床資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前臨床醫(yī)生評估為良性病變；②術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)癌前病變或惡性病變；③以肺病灶活檢為目的行肺部手術(shù)；④術(shù)前進行氣管鏡檢查、病灶穿刺活檢、鎖骨上淋巴活檢、縱隔鏡淋巴結(jié)活檢等已明確疾病性質(zhì)；⑤其他（縱隔、食管、膈肌等）手術(shù)患者。

經(jīng)我院臨床病案室檢索，2017年1月1日-2018年12月31日，我院胸外科完成肺部病灶楔形切除術(shù)、肺葉切除術(shù)或肺段切除術(shù)，且出院診斷為非惡性病變患者共計452例，其中125例患者于術(shù)前診斷肺隔離癥、肺血管瘤、支氣管擴張合并咯血、肺曲霉菌病、錯構(gòu)瘤、肺大皰等肺部良性病變，因原發(fā)疾病或疾病并發(fā)癥住院行手術(shù)治療。26例患者為出院后手術(shù)病理回報為不典型腺瘤樣增生或原位腺癌，4例患者病理為其他惡性腫瘤。最終297例患者納入本研究。該研究獲得北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 回顧性收集患者病例資料，設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)的研究性表格。收集臨床信息包括：性別、年齡、住院時間、臨床癥狀、病例隨訪時間、既往史、結(jié)核病史、吸煙史、腫瘤家族史、肺部病變個數(shù)、肺部病變性質(zhì)、PET檢查病變的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standard uptake value, SUVmax）、PET惡性傾向、手術(shù)方式、手術(shù)切除病灶個數(shù)、圍手術(shù)期并發(fā)癥、術(shù)中冰凍病理、手術(shù)病理和最終診斷。一個放射科醫(yī)師、兩個臨床醫(yī)生獨立對肺內(nèi)病灶進行評估，對于評估不一致經(jīng)討論后達成一致意見。如無本院影像學(xué)記錄，則按照外院CT報告描述結(jié)果進行評估，如未提及，則記為未知。

1.3 評判標(biāo)準(zhǔn) 患者肺部病變影像學(xué)表現(xiàn)以手術(shù)前最后一次CT或PET所示的病灶大小、個數(shù)和影像學(xué)特征為準(zhǔn)進行記錄。對比手術(shù)前最后一次CT及初次發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)影像學(xué)檢查，描述患者肺部結(jié)節(jié)變化。患者最終診斷依據(jù)手術(shù)病理結(jié)果，以病理科醫(yī)師病理診斷報告為準(zhǔn)。手術(shù)并發(fā)癥記錄手術(shù)后30 d內(nèi)，出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)的不良事件。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析并進行統(tǒng)計學(xué)繪圖。計數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床特征 本研究共納入297例肺部良性病變患者。同期就診我院胸外科病房因肺部病灶行肺部手術(shù)治療共計3,033例，術(shù)前惡性不除外的肺部良性病變患者占比為9.8%。

患者的男女比例為158:139，平均年齡為（53.4±12.0）歲。100例（33.7%）患者有吸煙史； 吸煙患者中，平均吸煙量為（33.9±24.9）包年。 8例（2.69%）患者有結(jié)核病史、23例（7.4%）有惡性腫瘤史、56例（18.9%）有腫瘤家族史，詳見表1。

197例（66.3%）患者因體檢行LDCT篩查發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)/占位，其中191例（64.3%）患者無癥狀。患者就診的臨床癥狀包括：咳嗽63例（21.2%），咳痰30例（10.1%），咯血/痰中帶血19例（6.4%），胸背痛20例（6.7%），胸悶13例（4.4%），發(fā)熱8例（2.7%），乏力1例（0.3%）， 體重下降1例（0.3%）。

165例（55.6%）在發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)結(jié)節(jié)后在3月內(nèi)行手術(shù)治療，132例（44.4%）超過3個月的隨診，其中58例（19.5%）患者病灶有增大。

表 1 術(shù)前惡性不除外的肺部良性病灶的患者臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of the patients with benign pulmonary lesions in which malignancy could not be excluded in preoperative assessment

2.2 肺內(nèi)病灶影像學(xué) 201例（67.7%）患者為單發(fā)結(jié)節(jié)，35例（11.8%）2個結(jié)節(jié)，12例（4.0%）3個結(jié)節(jié)，47例（15.8%）多發(fā)結(jié)節(jié)。肺部結(jié)節(jié)CT評估情況：可評估的323個病灶，最長徑為（17.9±12.1）mm，影像學(xué)特征見表2及圖1。

269例（90.6%）切除單個結(jié)節(jié)，22例（7.4%）切除2個結(jié)節(jié)，6例（2.0%）切除3個結(jié)節(jié)。

138例（46.5%）患者接受了PET/CT檢查，108例（108/138, 78.3%）PET傾向惡性，24例（24/138, 17.4%）傾向良性，6例（6/138, 4.3%）無傾向性。PET SUVmax為3.72（范圍：0-17.9）。

2.3 手術(shù)情況 292例（98.3%）行VATS胸腔鏡手術(shù)，5例（1.7%）VATS轉(zhuǎn)開胸手術(shù)。232例（78.1%）患者行肺楔形切除術(shù)，13例（4.4%）行肺段切除術(shù)，51例（17.2%）患者行肺葉切除術(shù)。4例（1.3%）患者出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥，分別為：腦梗1例，胸腔出血2例，嚴重氣胸1例，經(jīng)過治療后均好轉(zhuǎn)，無圍手術(shù)期死亡。

2.4 病理 287例（96.6%）患者行術(shù)中冰凍病理檢查，10例（3.4%）患者未送檢冰凍病理。在送檢病理的287例患者中，僅有1例術(shù)中病理見到肺泡上皮呈不典型增生，術(shù)后病理提示機化性肺炎，冰凍病理與術(shù)后病理一致率為99.7%。

術(shù)后病理結(jié)果包括：感染性病灶（結(jié)核分枝桿菌、分枝桿菌、隱球菌、曲霉菌、組織胞漿菌感染、Whipple?。?、炎性結(jié)節(jié)、錯構(gòu)瘤、肺內(nèi)淋巴結(jié)、機化性肺炎等。6例有2個不同性質(zhì)的結(jié)節(jié)，共303個不同的病理結(jié)果。詳見圖2。

表 2 術(shù)前惡性不除外、手術(shù)病理確診肺部良性病灶的CT影像學(xué)特征Tab 2 Chest CT features of surgical pathology confirmed benign pulmonary lesions in which malignancy could not be excluded in preoperative assessment

3 討論

本研究分析了我院2017年及2018年因不能除外惡性腫瘤的肺部病灶、最終行手術(shù)切除明確診斷的肺良性病灶的臨床特征。研究發(fā)現(xiàn)：①297例患者納入本研究，占我院肺部病灶行肺部手術(shù)治療患者的9.8%，其中男性、不吸煙患者多見，多數(shù)患者行LDCT篩查發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)；②行手術(shù)的肺內(nèi)病灶8 mm-20 mm最為多見，實性為主，19.5%病灶隨診有增大，且PET/CT多數(shù)提示惡性可能或惡性不除外；③292例患者（98.3%）行VATS治療，82.5%患者行肺楔形切除術(shù)或肺段切除術(shù)，以最大程度的保護肺功能；④病理以感染性病灶和炎性結(jié)節(jié)最為常見，錯構(gòu)瘤占第三位。

圖 1 術(shù)前惡性不除外、手術(shù)病理確診肺部良性病灶的CT影像學(xué)表現(xiàn)。A、B：右上肺結(jié)節(jié)伴有空泡征、毛刺和胸膜牽拉，病理結(jié)果：上皮樣肉芽腫伴壞死，結(jié)核可能性大；C、D：左上肺占位，伴有點狀鈣化，病理為：上皮樣肉芽腫結(jié)節(jié)伴多核巨細胞反應(yīng)，抗酸染色（+），病變符合結(jié)核；右上肺部分實性結(jié)節(jié)（E），隨診兩年病灶有增大（F），病理提示炎性結(jié)節(jié)；右下肺結(jié)節(jié)（G），隨診半年病灶有增大（H），病理提示上皮樣細胞伴多核巨細胞反應(yīng)，考慮特殊感染；I、J：左下肺結(jié)節(jié)伴有分葉和血管擠壓，病理提示錯構(gòu)瘤；左下肺結(jié)節(jié)，隨診14個月病灶較前有增大（K、L），病理提示肺內(nèi)淋巴結(jié)。Fig 1 Chest CT imaging findings of benign pulmonary lesions in which malignancy could not be excluded in preoperative assessment. A,B: Pulmonary solid nodule in the right upper lobe accompanied by vacuole sign, spicule sign and pleural indentation. Surgical pathology showed epithelioid granuloma accompanied by necrosis, with high probability of tuberculosis; C, D: Pulmonary mass in the left upper lobe accompanied by punctate calcification. Surgical pathology showed epithelioid granulomatous nodules with multinucleated giant cells and a positive acid-fast staining, confirming the diagnosis of tuberculosis. The solid nodule (E) in the right upper lobe increased after two years of follow-up (F), and surgical pathology suggested inflammatory nodule. The nodule in the right lower lobe (G) increased after six months of follow-up (H), and surgical pathology showed epithelioid cells with multinucleated giant cells, indicating chronic infection; I, J: Nodule in the left lower lobe accompanied by lobulation and vascular compression. Surgical pathology confirmed hamartoma; K, L: The diameter of nodule in the left lower lobe increased in 14 months follow-up LDCT. Surgical pathology diagnosis was intrapulmonary lymph node.

圖 2 術(shù)前惡性病變不能除外的肺部良性病變手術(shù)病理結(jié)果Fig 2 Surgical pathology results of benign pulmonary lesions which malignancy could not be excluded in preoperative assessment

病理是肺部病變明確診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，目前胸腔鏡下的肺葉切除術(shù)或肺楔形切除術(shù)已經(jīng)廣泛推廣，使得肺部病灶更易于通過手術(shù)明確病理。但是，由于LDCT的肺癌篩查項目的普及，使得發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)結(jié)節(jié)的人群數(shù)量明顯增多，因此手術(shù)量也逐年上升。本研究發(fā)現(xiàn)，我院因不能除外惡性病變而行手術(shù)切除的肺部良性病變占比為9.8%。對于肺部良性病灶行手術(shù)切除，可以明確診斷，但是肺部手術(shù)應(yīng)以肺楔形切除或肺段切除為主，以減少肺葉切除對于患者肺功能的影響。由于腫瘤位置及大小等原因，為了完整切除病灶，有17.7%患者行肺葉切除術(shù)，對于此類肺部病灶，更應(yīng)該加強術(shù)前的判讀評估。當(dāng)然，對于較大的肺部良性病灶如曲霉菌球或有壓迫癥狀的錯構(gòu)瘤，病灶切除也是一種治療手段。

有多個模型進行預(yù)測肺內(nèi)病變惡性的傾向性[6,11,15,16]，目前也有多個人工智能的模型對于肺內(nèi)的結(jié)節(jié)進行惡性傾向的預(yù)測，在臨床實踐中應(yīng)用的時候，這種預(yù)測模型給臨床醫(yī)生一定的提示。從不同的篩查模型[15,16]可以看出，病灶的大小仍是最直接的相關(guān)因素。與此對應(yīng)，本研究中術(shù)前評估惡性不除外的323個肺部病灶中，≥8 mm的占91%，而＜8 mm的結(jié)節(jié)僅為29個占9.0%，其中僅13例行手術(shù)切除。因此，對于超過8 mm的病灶，也需要進行相應(yīng)的鑒別。此外實性結(jié)節(jié)相比純磨玻璃密度結(jié)節(jié)及部分實性的結(jié)節(jié)，惡性可能相對少，因此對于實性結(jié)節(jié)的評估需更加謹慎[15]。結(jié)節(jié)的動態(tài)變化對于提示良惡性有重要的意義，若連續(xù)的影像學(xué)檢查顯示肺內(nèi)病灶明顯生長，則其惡性風(fēng)險高，往往有必要進行組織取材診斷。但本研究中，有58例在術(shù)前觀察期間病灶有增長。因此，病灶增長也并非是惡性所獨有的特征，需要注意。對于持續(xù)穩(wěn)定的病灶，則應(yīng)盡量避免手術(shù)。保持穩(wěn)定2年的實性結(jié)節(jié)和保持穩(wěn)定5年的亞實性結(jié)節(jié)很可能為良性，可以避免立即行組織活檢。此外，惡性病灶的影像學(xué)特征，例如分葉征、毛刺征、胸膜牽拉征等，在本研究的病例中也可見到。對于此類性質(zhì)難以判斷的病灶，在分析惡性病變相關(guān)影像學(xué)特征的時候，也需要注意有無特殊類型的鈣化等代表良性病變的影像學(xué)特征。

為了降低良性肺部結(jié)節(jié)的手術(shù)率，需要更好的進行術(shù)前良惡性結(jié)節(jié)的判斷。PET/CT對于惡性的敏感性和特異性分別為72%-94%和70%-95%[9,17,18]，但是不可否認的是，PET/CT存在假陽性[18]，多見于感染性的病灶，如真菌、結(jié)核，還可以見于非感染性的炎性結(jié)節(jié)。在本研究中，完善PET/CT的138例良性肺部病變患者，78.3%的患者PET/CT具有惡性傾向，因此PET/CT檢查難以作為此類患者降低手術(shù)切除比例的措施。對于我院上述肺部病灶，感染性病灶仍為最多見，而炎性結(jié)節(jié)次之，隨后是錯構(gòu)瘤和肺內(nèi)淋巴結(jié)。對于上述感染性病變，可給予經(jīng)驗性抗感染治療，但上述病變病原學(xué)以分枝感染為主，真菌次之，可能無法通過短程的抗感染方案進行消除。因此，懷疑感染性病灶可針對性的進行感染相關(guān)的檢查，例如痰找結(jié)核桿菌、血隱球菌抗原等，進行鑒別，必要時進行氣管鏡等有創(chuàng)檢查，明確病原及病理診斷。而本院病理良性結(jié)節(jié)中，有64例錯構(gòu)瘤及16例肺內(nèi)淋巴結(jié)，上述病變在影像學(xué)上具有一定的特征性，因此，需要加強對上述病灶的影像學(xué)判斷，以助于術(shù)前診斷。肺內(nèi)淋巴結(jié)的CT的影像學(xué)特征，下肺多見，胸膜下（靠近胸膜1 cm以內(nèi)）多見，多為小于12 mm，實性為主，可表現(xiàn)為橢圓形或三角形，邊緣相對光滑，肺內(nèi)淋巴結(jié)周圍可見線樣密度影[19,20]，且淋巴結(jié)周圍的線樣密度影對于肺內(nèi)淋巴結(jié)的診斷較為特異。此外，肺內(nèi)淋巴結(jié)多與肺靜脈相連，而極少與肺動脈相連，肺內(nèi)淋巴結(jié)也有少部分會有增長的現(xiàn)象。錯構(gòu)瘤是肺內(nèi)最常見的良性腫瘤[14,21]，其CT影像學(xué)表現(xiàn)多為形體規(guī)則、邊界清楚、部分患者可有爆米花樣的鈣化和脂肪密度[22]。但是部分不典型的錯構(gòu)瘤也難以與早期肺癌相鑒別[23,24]，例如無明顯鈣化和脂肪密度的錯構(gòu)瘤病灶，也有部分錯構(gòu)瘤可有分葉及胸膜牽拉，部分隨時間緩慢增長，因此需要更進一步的鑒別診斷。PET/CT對于錯構(gòu)瘤鑒別診斷有一定的價值，但是對于沒有脂肪成分和典型鈣化病灶的病灶，CT引導(dǎo)下的穿刺活檢在一定程度上可以幫助做鑒別[25]。

術(shù)前肺部病變良惡性的判斷，對于性質(zhì)中介的結(jié)節(jié)（對于惡性風(fēng)險在3%-68%的人群），根據(jù)指南建議，進行非手術(shù)的活檢可幫助鑒別良惡性病灶的性質(zhì)[8]。目前非手術(shù)的活檢的技術(shù)成熟，可考慮CT引導(dǎo)下經(jīng)胸壁肺部病灶穿刺活檢、支氣管鏡下經(jīng)支氣管針吸活檢（transbronchial needle aspiration, TBNA）、經(jīng)支氣管超聲引導(dǎo)鞘管引導(dǎo)下經(jīng)支氣管肺活檢術(shù)（endobronchial ultrasound transbronchial lung biopsy using guide sheath, EBUSGS-TBLB）。靠近胸壁的周圍型結(jié)節(jié)或位置深但活檢時不必穿過葉間裂且周圍無大皰的病變，CT引導(dǎo)下的經(jīng)胸壁活檢是優(yōu)選的活檢手段，而且穿刺活檢與手術(shù)病理的一致性很高。對于鄰近支氣管的病灶，支氣管鏡引導(dǎo)下的活檢更為優(yōu)選。電磁導(dǎo)航支氣管鏡可對CT獲得的圖像進行三維重建，創(chuàng)建支氣管樹的三維虛擬結(jié)構(gòu)，并通過計算機準(zhǔn)確定位，將探頭引導(dǎo)至CT確定的病灶部位，可以提高外周病灶的病理檢出率。對于臨床判斷惡性率低或者中介的肺部病灶，若患者意愿強烈，術(shù)前的病理活檢評估有一定的價值。但是，CT引導(dǎo)下穿刺或者氣管鏡下的活檢，也有其局限性，不是所有的肺部病灶（尤其是肺部小結(jié)節(jié)）都能進行術(shù)前的病理活檢，因此，VATS也可以作為一種獲取病理的診斷手段。

綜上，本研究對于我院因不能除外惡性腫瘤而進行手術(shù)切除的肺部良性病灶進行了總結(jié)分析。我院手術(shù)切除的這類病灶，影像學(xué)表現(xiàn)以實性病灶多見，但多具有提示惡性的影像學(xué)特征。手術(shù)方式VATS最為常用，并行肺楔形切除或肺段切除最大程度的保護肺功能，術(shù)中進行冰凍病理明確診斷，圍手術(shù)期并發(fā)癥少。病理結(jié)果提示在這類病灶中，感染性疾病和炎性結(jié)節(jié)最為常見，錯構(gòu)瘤第三。為了更好地進行鑒別診斷，對于性質(zhì)中介的肺結(jié)節(jié)，建議行術(shù)前活檢，明確病原和病理，指導(dǎo)后續(xù)診治，無法行術(shù)前活檢的病灶，VATS也是一種明確病原病理的重要活檢方式。

Author contributions

Liu YJ, Xu Y, Li SQ and Wang MZ conceived and designed the study. Liu YJ, Chen MJ, Guo C, Zhong W, Ye QY, Zhao J, Zhou Q, Gao XX, Liu XY, Liang HG, Shi YQ, Jiang DLN, Liu HS, Xu Y, Li SQ and Wang MZ contributed data collection. Liu YJ, Chen MJ, Guo C, Xu Y, Li SQ and Wang MZ provided critical inputs on design, analysis, and interpretation of the study. Liu YJ, Chen MJ, Guo C, Xu Y, Li SQ and Wang MZ contributed manuscript writing. All the authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.