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    基于Cocktail探針?biāo)幬锓ǚ治鲂练ニ?duì)肝臟藥物代謝酶的影響

    2020-10-22 08:02:18李松陳君
    肝臟 2020年9期
    關(guān)鍵詞:辛伐他汀

    李松 陳君

    辛伐他汀是常用的調(diào)節(jié)血脂的藥物之一,廣泛地應(yīng)用于高血壓的臨床治療中[1]。辛伐他汀通過選擇性抑制肝臟中膽固醇合成的限速酶——HMG-CoA還原酶,從而降低膽固醇的水平[2]。但是辛伐他汀在作為治療藥物,與一些藥物合并用藥時(shí),會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)[3]。辛伐他汀主要經(jīng)CYP3A4代謝,而CYP450的酶活性是藥物之間產(chǎn)生相互作用的重要機(jī)制之一[4]。本研究通過研究辛伐他汀對(duì)CYP450酶體內(nèi)代謝活性的影響,為藥物相互作用研究提供參考,促進(jìn)臨床合理用藥。

    資料與方法

    一、藥品與儀器

    睪酮,批號(hào)100008-201206;奧美拉唑,批號(hào)100367-201305;美托洛爾,批號(hào)100084-20140,卡馬西平,批號(hào)100142-201105,均購(gòu)自中國(guó)藥品生物制品檢定所;非那西汀,批號(hào)WXBB5767V;甲苯磺丁脲,批號(hào)MKBR6717V;氯唑沙宗,批號(hào)SLBD9318V,均購(gòu)自Sigma公司,美國(guó);乙腈,質(zhì)譜純,德國(guó)Merck公司生產(chǎn);超純水,Millipore Q自制。UPLC-Xevo TQD MS (超高效液相色譜-TQD質(zhì)譜聯(lián)用儀),ACQUITY系統(tǒng),配置在線脫氣機(jī)、二元梯度泵、柱溫箱、自動(dòng)進(jìn)樣器,美國(guó)Waters公司。

    二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

    雄性SD大鼠,體質(zhì)量220±20g,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)公司,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào):SCXK(京)2016-0006。飼養(yǎng)條件為:溫度,20±2 ℃;濕度,60%±5%;12 h晝夜交替。

    三、實(shí)驗(yàn)方法

    (一)標(biāo)準(zhǔn)溶液配制 各探針?biāo)幬锶芤号渲疲悍謩e制備濃度為1 mg/ml的非那西汀、甲苯磺丁脲、美托洛爾、奧美拉唑、氯唑沙宗和睪酮的儲(chǔ)備溶液,均以乙腈作為溶劑。以乙腈為溶劑采用倍比稀釋法稀釋各探針?biāo)幬锏膬?chǔ)備液,甲苯磺丁脲稀釋成濃度為50、20、10、5、2、1、0.5、0.2、0.1 μg/mL的工作液,氯唑沙宗稀釋成濃度為100、50、20、10、5、2、1、0.5、0.2、0.1 μg/mL的工作液,其余探針?biāo)幬锵♂尦蓾舛葹?0、5、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.02 μg/mL的工作液,保存于4 ℃冰箱。內(nèi)標(biāo)溶液的配制:精密稱取卡馬西平,配制成濃度1 mg/mL的儲(chǔ)備液,稀釋成2 μg/mL的工作液,保存于4 ℃冰箱。

    (二)Cocktail探針?biāo)幬锶芤旱呐渲?準(zhǔn)確稱取探針?biāo)幬锓悄俏魍?2 mg,甲苯磺丁脲4.4 mg,美托洛爾、奧美拉唑、氯唑沙宗和睪酮各44 mg溶于4 mL無(wú)水乙醇,將無(wú)水乙醇緩緩加入18 mL生理鹽水中,配制成Cocktail探針?biāo)幬锶芤骸?/p>

    (三)UPLC-TQD條件 色譜柱:Xbridge BEH C18 色譜柱 (2.1×50 mm, 2.5 μm);流動(dòng)相:0.5‰HCOOH-H2O (A), 0.5‰HCOOH-ACN (B);流速:0.6 mL/min,;柱溫:40 ℃;梯度洗脫:0~1.5 min, 5%B; 1.5~3.5 min, 5%~45%B; 3.5~8.0 min, 45%~100%B; 8.0~11.0 min, 100%。離子化方式:電噴霧離子化(ESI);離子檢測(cè)模式:多反應(yīng)離子檢測(cè)模式 (MRM)。采用ESI正離子模式對(duì)非那西汀、甲苯磺丁脲、美托洛爾、奧美拉唑和睪酮進(jìn)行定量;ESI負(fù)離子模式對(duì)氯唑沙宗進(jìn)行定量。主要質(zhì)譜參數(shù):毛細(xì)管電離電壓3.2 kV,離子源溫度150 ℃ ,去溶劑氣N2,流速700 L/h,去溶劑氣溫度450 ℃。

    (四)樣品預(yù)處理 取大鼠血漿樣本100 μL,加入內(nèi)標(biāo)溶液10 μL(終濃度為0.2 μg/mL),加入300 μL乙腈,渦旋2 min,12 000 rpm離心15 min,取上清液于另一EP管中,置于真心離心濃縮儀中揮干,100 μL 50%甲醇溶液復(fù)溶,取3 μL進(jìn)樣分析。

    (五)方法學(xué)驗(yàn)證 特異性和標(biāo)準(zhǔn)曲線:取6個(gè)來(lái)自不同大鼠的空白血漿樣品,通過考察空白生物樣品色譜圖、空白生物樣品外加探針?biāo)幬锷V圖及給藥后的生物樣品色譜圖,以反映本分析方法的特異性。分別取不同濃度的探針?biāo)幬锕ぷ饕号渲茷榛鞓?biāo),經(jīng)過樣品預(yù)處理后,繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。

    (六)實(shí)驗(yàn)分組及給藥方法 將大鼠分為空白對(duì)照組和辛伐他汀組,每組6只,分別灌胃給予生理鹽水和辛伐他汀(4 mg/kg),每日1次,連續(xù)給藥7 d;第8天灌胃給予“Cocktail”探針?biāo)幬锶芤?.5 ml/100 g,劑量分別為非那西汀5 mg/kg ,甲苯磺丁脲1 mg/kg,氯唑沙宗,美托洛爾,奧美拉唑,睪酮10 mg/kg。

    (七)血漿樣品采集 分別于灌胃給予探針?biāo)幬锴凹敖o藥后5, 15, 30 min, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 h眼內(nèi)眥靜脈取血約0.5 mL至肝素化離心管中,3 500 rpm離心10 min,分離血漿,保存于-20 ℃冰箱待測(cè)。

    三、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理

    采用Drug And Statistics Version 3.0(DAS 3.0)軟件計(jì)算各項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),包括:達(dá)峰濃度(Cmax)、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC0-t)、消除半衰期(t1/2)和清除率(CL);實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。采用SPSS 14.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,兩組間藥代參數(shù)進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析,P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    結(jié) 果

    一、UPLC-MS方法學(xué)驗(yàn)證

    血漿中非那西汀、甲苯磺丁脲、美托洛爾、奧美拉唑、氯唑沙宗、睪酮及內(nèi)標(biāo)色譜峰峰型對(duì)稱,分離度高,且無(wú)其他雜質(zhì)干擾;血漿中各探針?biāo)幬锏木€性范圍, 回歸方程和r值見表1。

    表1 血漿中各探針?biāo)幬锏木€性范圍, 回歸方程和r值

    二、Cocktail探針?biāo)幬镅獫{濃度測(cè)定結(jié)果

    采用DAS3.0藥代動(dòng)力學(xué)軟件對(duì)大鼠灌胃Cocktail探針?biāo)幬锖蟮难帩舛?時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,計(jì)算其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)值,結(jié)果顯示辛伐他汀組中非那西汀的Cmax和AUC0-t均顯著低于空白對(duì)照組,CLz/F顯著高于空白對(duì)照組(P<0.05);辛伐他汀組中氯唑沙宗、甲苯磺丁脲和睪酮的Cmax和AUC0-t均顯著高于空白對(duì)照組,CLz/F顯著低于空白對(duì)照組(P<0.05);辛伐他汀組和空白對(duì)照組中美托洛爾和奧美拉唑的Cmax、AUC0-t和CLz/F之間無(wú)顯著性差異(P>0.05)。見表2。

    表2 大鼠灌胃給予Cocktail探針?biāo)幬锖髢山M主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

    討 論

    CYP450酶參與了大多數(shù)內(nèi)源性和外源性化合物的代謝,藥物的代謝速率和清除率依賴于其活性,但是CYP450酶可被多種藥物抑制或誘導(dǎo),從而產(chǎn)生藥物-藥物相互作用,使得藥效降低或發(fā)生藥物不良反應(yīng)[5]。其中CYP450酶亞型包括CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6、CYP2E1、CYP3A4主要參與外源性藥物的代謝,且臨床上大部分藥物是經(jīng)這些酶亞型代謝[6]。因此本研究選擇以上述酶亞型為研究對(duì)象,探討辛伐他汀對(duì)CYP450酶活性的影響。

    目前研究藥物對(duì)CYP450酶活性的方法主要有探針?biāo)幬锓ê突蚍中头?。Cocktail探針?biāo)幬锓ㄊ且淮谓o予兩種以上探針?biāo)幬?,評(píng)價(jià)藥物代謝酶活性的方法。相對(duì)于單一探針?biāo)幬镌u(píng)價(jià)方法相比,其具有可以降低個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)代謝酶活性差異的影響,同時(shí)還可以降低成本,縮短實(shí)驗(yàn)時(shí)間等[7]。

    本研究利用Cocktail探針?biāo)幬锓ㄑ芯啃练ニ?duì)CYP450酶活性,結(jié)果顯示辛伐他汀組中非那西汀的Cmax和AUC0-t均顯著低于空白對(duì)照組(P<0.05);辛伐他汀組中氯唑沙宗、甲苯磺丁脲和睪酮的Cmax和AUC0-t均顯著高于空白對(duì)照組(P<0.05);辛伐他汀組和空白對(duì)照組中美托洛爾和奧美拉唑的Cmax和AUC0-t之間無(wú)顯著性差異(P>0.05)。結(jié)果提示伐他汀對(duì)大鼠的CYP1A2有誘導(dǎo)作用,對(duì)CYP2C9、CYP2E1和CYP3A4有抑制作用,而對(duì)CYP2C19和CYP2D6無(wú)顯著性影響。他汀類藥物是臨床上廣泛使用的降血脂藥物,能減少內(nèi)源性膽固醇的生物合成。辛伐他汀能有效地減少總膽固醇的水平,是治療高膽固醇患者的首選藥物之一[2]。辛伐他汀口服吸收后,其代謝產(chǎn)物具有活性,因此與一些藥物合并用藥時(shí),會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。辛伐他汀在與一些藥物聯(lián)用時(shí),會(huì)影響其他藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),可能會(huì)造成這些藥物的藥效降低或不良反應(yīng)的增加。如張師[8]對(duì)辛伐他汀對(duì)大鼠體內(nèi)的吉非替尼藥代動(dòng)力學(xué)影響進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示辛伐他汀會(huì)對(duì)吉非替尼的藥代參數(shù)造成影響。另有研究顯示辛伐他汀會(huì)顯著影響格列吡嗪的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),造成其在血漿中暴露量明顯減少[9]。

    綜上所述,本研究提示辛伐他汀應(yīng)減少與其他通過CYP1A2、CYP2C9、CYP2E1和CYP3A4酶代謝的藥物同時(shí)使用,如同時(shí)使用需加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè),防止藥物相互作用可能造成的用藥不良反應(yīng)。本研究結(jié)果可指導(dǎo)辛伐他汀相關(guān)的臨床合理用藥,為進(jìn)一步研究藥物-藥物相互作用提供了基礎(chǔ)。

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