肝內(nèi)膽汁淤積癥對妊娠期患者肝生化指標(biāo)、炎性細(xì)胞因子變化及胎兒結(jié)局的影響

張艷偉 楊銳 岳欣 韓國榮 王根菊

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)是妊娠期特有的疾病，臨床表現(xiàn)為皮膚瘙癢、黃疸形成和肝功能異常[1]。病因尚不十分清楚，ICP嚴(yán)重時(shí)威脅胎兒生長發(fā)育，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫甚至宮內(nèi)死亡，并可導(dǎo)致早產(chǎn)、新生兒缺氧缺血和窒息[2]?，F(xiàn)有的研究多數(shù)支持該病發(fā)病機(jī)制與母體膽汁酸水平密切相關(guān)，尤其與孕婦體內(nèi)膽酰甘氨酸密切相關(guān)[3]。長期高膽汁酸水平會引起胎盤絨毛表面血管明顯痙攣，導(dǎo)致流經(jīng)胎盤絨毛間隙區(qū)的血流量減少，氧合作用降低，進(jìn)而導(dǎo)致胎兒灌注不足，功能性缺氧缺血，母體循環(huán)中氧分子和營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)困難，最終導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫，影響胎兒的生長發(fā)育[4-6]。目前，ICP主要以對癥治療為主，密切監(jiān)測胎兒發(fā)育狀況，并實(shí)施人工干預(yù)以終止妊娠[7]。目前有關(guān)ICP的研究很多，但關(guān)于ICP患者肝功能、炎癥細(xì)胞因子水平變化與胎兒結(jié)局的研究較少，此次研究主要探討該內(nèi)容。

資料與方法

一、研究對象

2014年8月—2019年8月ICP患者96例(ICP組)，平均(29.5±1.3)歲。ICP符合“婦產(chǎn)科ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)(第7版)”。排除標(biāo)準(zhǔn)：因妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、精神疾病或凝血功能異常而并發(fā)肝臟炎癥性疾??；孕期甲狀腺功能障礙；既往接受肝膽手術(shù)；長期飲酒史。另選取同期收治正常妊娠患者100例(對照組)。兩組患者年齡、孕次、剖宮產(chǎn)等無明顯差異(P>0.05)。

二、研究方法

檢測前囑ICP組、對照組患者禁食，抽取靜脈血后采用7600型生化分析儀測定血清膽汁酸(TBA)、ALT、AST及hs-CRP；應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定IL-6、TNF-α(試劑盒來自建成生物研究所，南京)；收集ICP組、對照組新生兒資料：體質(zhì)量、孕周、出生1 min Apgar評分、羊水渾濁、宮內(nèi)窘迫及新生兒黃疸。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料t檢驗(yàn)比較；計(jì)數(shù)資料χ2檢驗(yàn)比較。α=0.05。

結(jié) 果

一、兩組肝功能比較

ICP組、對照組患者TBA、ALT及AST均具有顯著性差異(P<0.05，表1)。

表1 兩組患者肝功能比較

二、 兩組炎性細(xì)胞因子比較

ICP組、對照組患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6、TNF-α均具有顯著性差異(P<0.05，表2)。

表2 兩組患者炎性細(xì)胞因子比較

三、兩組新生兒資料比較

兩組患者新生兒體質(zhì)量、孕周、出生1 min Apgar評分、羊水渾濁、宮內(nèi)窘迫及新生兒黃疸均具有顯著性差異(P<0.05，表3)。

表3 兩組患者新生兒資料比較

討 論

研究表明妊娠期間長期服用高水平的雌激素會導(dǎo)致過度的膽汁形成[8]。另外孕期缺硒、妊娠患者ATP8B1基因缺陷、雌激素代謝基因CYPIA2陽性均是引起ICP發(fā)生的影響因素[9]。母體膽汁淤積導(dǎo)致肝功能異常，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟正常內(nèi)分泌功能和毒素降解能力下降[10]。隨著時(shí)間推移，母親的膽汁酸和毒素通過胎盤循環(huán)轉(zhuǎn)移到胎兒體內(nèi)，導(dǎo)致早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫，甚至胎兒窒息[11]。在妊娠期ICP診斷中，血清膽酸甘(CG)特異性最高，可為臨床治療提供更好的指導(dǎo)。本研究探討ICP患者血清CG水平對肝功能、炎性細(xì)胞因子及胎兒結(jié)局的影響。

觀察兩組患者新生兒資料發(fā)現(xiàn)，ICP組、對照組患者各項(xiàng)肝功能指標(biāo)有顯著差異。對照組患者TBA、ALT及AST等在整個(gè)圍妊娠期均在正常范圍內(nèi)，與之相對應(yīng)的是ICP組患者肝功能指標(biāo)明顯高于正常水平。兩組炎性細(xì)胞因子比較顯示，ICP組hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均明顯高于對照組，結(jié)合兩組患者肝功能指標(biāo)的表現(xiàn)，說明肝功能正?；颊叩难仔约?xì)胞因子水平明顯低于肝功能異常者。另外ICP組患者新生兒出生體質(zhì)量、出生時(shí)孕周、出生時(shí)Apgar評分均與對照組有顯著差異，這些結(jié)果提示ICP患者分娩的新生兒體質(zhì)量輕、孕周早、出生1 min Apgar評分低。另外，ICP組羊水渾濁例數(shù)、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒黃疸的發(fā)生病例占比也明顯高于對照組。ICP孕婦體內(nèi)的高膽汁酸，尤其是高膽酰甘氨酸水平，可能導(dǎo)致胎盤絨毛萎縮，從而導(dǎo)致胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞水腫。盡管數(shù)量增加，但基底部絨毛出現(xiàn)水腫，絨毛腔明顯減少，從而導(dǎo)致胎盤絨毛腔內(nèi)母體血流量顯著減少，胎兒缺氧和宮內(nèi)窘迫[12-13]。ICP在體內(nèi)明顯刺激胎兒小腸蠕動增強(qiáng)，導(dǎo)致羊水胎糞污染、新生兒窒息、新生兒Apgar評分降低，增加了ICP患者羊水污染和胎兒宮內(nèi)窘迫的比例[14]。隨著妊娠發(fā)展，胎盤循環(huán)阻力降低，舒張末期血流速度加快，臍血流阻力降低，臍血流量增加。而ICP孕婦胎盤三級絨毛干小動脈明顯減少，胎兒與母親通過臍帶的物質(zhì)交換受阻，S/D值升高。那么胎盤功能障礙就會影響胎兒的發(fā)育。另外，新生兒黃疸主要由宮內(nèi)高膽酸血癥和肝細(xì)胞損傷引起胎兒血紅蛋白分解代謝的高代謝。出生后，肝細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)微粒體和葡萄糖醛酸結(jié)合障礙。因此，膽紅素的分解能力降低，新生兒出現(xiàn)黃疸[15]。ICP孕婦血清膽汁酸水平與hs-CRP水平呈顯著正相關(guān)。體內(nèi)炎性細(xì)胞因子增多可能導(dǎo)致線粒體和中性粒細(xì)胞增多，氧自由基增加，脂質(zhì)過氧化損傷，免疫細(xì)胞因子水平升高，進(jìn)一步加重肝功能損害。另外還可能促進(jìn)胎盤產(chǎn)生大量雌激素，導(dǎo)致母體和胎盤雌孕激素水平失衡，進(jìn)一步加重ICP，增加血清甘氨酸膽酸水平[16]。

綜上所述，ICP患者肝功能顯著異常，同時(shí)炎性細(xì)胞因子明顯高于正常患者，ICP患者相較于正?；颊咛翰涣冀Y(jié)局發(fā)生率高，臨床中需要加以重視。