健脾止血湯聯(lián)合短程大劑量地塞米松對(duì)慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥治療的臨床研究*

中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第980醫(yī)院(原白求恩國際和平醫(yī)院)血液科

郭 曉 邢玉敏△ 李文靜 孫 宇 郭宏謀 王志偉 趙田華 王占波△△(石家莊 050082)

提要 目的：研究健脾止血湯聯(lián)合短程大劑量地塞米松治療慢性原發(fā)性免疫性血小板減少癥(ITP) 的臨床療效和安全性。方法：選取2017年8月至2019年8月我院收治的83例慢性ITP患者進(jìn)行回顧性研究，按治療方法分為觀察組43例和對(duì)照組40例。對(duì)照組給短程大劑量地塞米松；觀察組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上加用健脾止血湯，日1劑，分早晚餐前溫服。比較2組的有效率、復(fù)發(fā)率、血小板數(shù)量變化、達(dá)到有效療效的時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生情況；同時(shí)檢測(cè)各組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群T免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞[Treg(CD4+ CD25+ CD127- )]、T輔助細(xì)胞[Th(CD3+ CD4+)]、T殺傷細(xì)胞[Tc(CD3+ CD8+ )]；炎性細(xì)胞因子血清白介素-10(IL-10)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4(CTLA-4)、細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子-β1(TGF-β1)、促血小板生成素(TPO)的表達(dá)。結(jié)果：觀察組治愈率、好轉(zhuǎn)率均較對(duì)照組明顯增高(P< 0.05)；觀察組復(fù)發(fā)率較對(duì)照組顯著降低(P<0.01)；2組治療后較治療前Treg(CD4+ CD25+ CD127- )、Th( CD3+ CD4+ )明顯升高，Tc(CD3+ CD8+ )明顯下降,IL-10、CTLA-4、TGF-β1、TPO表達(dá)均明顯升高。結(jié)論：健脾止血湯聯(lián)合短程大劑量地塞米松沖擊方案能在細(xì)胞及細(xì)胞因子水平調(diào)節(jié)肌體的免疫功能，糾正免疫功能紊亂，升高血小板，治療慢性ITP起效快，療效好，不良反應(yīng)輕，患者耐受性好，復(fù)發(fā)率較低，為慢性ITP安全有效的治療方法。

原發(fā)性免疫性血小板減少癥(ITP) 是一種免疫性出血性疾病，臨床多以皮膚黏膜出血為主，重癥ITP患者臨床出血傾向多較明顯，易出現(xiàn)危及生命的內(nèi)臟或顱內(nèi)出血，且易復(fù)發(fā)，纏綿難愈，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。ITP屬于中醫(yī)“血證”范疇，其致病因素或因虛，或因熱，或因瘀，或因濕，或因風(fēng)，或幾種病理因素相攜致病，大多數(shù)中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為ITP的發(fā)病機(jī)制為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，本虛主要是指脾腎虛，標(biāo)實(shí)主要是指外感邪毒、瘀熱內(nèi)結(jié)。我科應(yīng)用具有健脾益腎、清熱止血作用的健脾止血湯聯(lián)合短程地塞米松沖擊治療慢性ITP獲得較好臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年8月至2019年8月我院收治的慢性ITP患者83例進(jìn)行回顧性研究，按治療方法分為觀察組和對(duì)照組。其中觀察組為43例，男性13例，女性30例；年齡16～76歲，病程3～197 d。對(duì)照組為40例，男性12例，女性28例；年齡18～78歲，病程1～202 d。2組具體情況詳見表1。

表12組患者的一般臨床資料

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2016年版成人ITP診治中國專家共識(shí)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)伴有皮膚黏膜和/或內(nèi)臟或顱內(nèi)出血；(3)血小板計(jì)數(shù)<20×109/L；(4)肝、腎功能無明顯異常；(5)如果有治療史，只應(yīng)用過糖皮質(zhì)激素的；(6)16歲≤年齡≤80歲。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)嚴(yán)重心、腦血管疾?。?2)既往有血栓性疾病史。

1.5 治療方案 對(duì)照組：給予短程大劑量地塞米松沖擊療法，具體為地塞米松40 mg 口服 1次/d，連用4 d。觀察組：在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上加用健脾止血湯，方藥為:黃芪30 g，當(dāng)歸12 g，黨參15 g，白術(shù)10 g，黃精20 g，小薊15 g，白茅根、仙鶴草各25 g，黃芩、黃柏、甘草各10 g。諸藥物混勻并加水煎煮成200 mL/劑，1劑分為2袋，100 mL/袋(由我院中藥制劑中心統(tǒng)一配藥，統(tǒng)一煎煮，統(tǒng)一包裝)，早晚餐前各1袋溫服，連用2個(gè)月。2組患者血小板計(jì)數(shù)≤10×109/L和(或)出血傾向加重時(shí)，可給予輸注機(jī)采血小板支持治療。

1.6 觀察指標(biāo) 治療前、后密切觀察患者臨床出血情況、不良反應(yīng)；達(dá)到療效的時(shí)間；停藥1個(gè)月后患者復(fù)發(fā)情況；監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)、凝血五項(xiàng)、肝腎功能、血糖、血清酶學(xué)等指標(biāo)；觀察治療前后T淋巴細(xì)胞亞群T免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞[Treg( CD4+CD25+CD127-)]、T輔助細(xì)胞[Th(CD3+CD4+)]、T殺傷細(xì)胞[Tc( CD3+CD8+)]及炎性細(xì)胞因子血清白介素-10(IL-10)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4(CTLA-4)、細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子-β1(TGF-β1)、促血小板生成素(TPO)的變化。

1.7 療效判定 參照2009年版《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》及2016年版成人ITP診治中國專家共識(shí)制定。 ⑴治愈: 治療后無皮膚瘀斑、鼻衄、齒衄等出血癥狀；血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L。⑵好轉(zhuǎn): 治療后皮膚瘀斑、鼻衄、齒衄等明顯減輕；血小板計(jì)數(shù)≥30×109/L，并且至少比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加2倍。⑶無效: 皮膚瘀斑、鼻衄、齒衄等無明顯減輕，血小板計(jì)數(shù)<30×109/L或者血小板計(jì)數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍。⑷復(fù)發(fā)：治療有效后，又出現(xiàn)皮膚瘀斑、鼻衄、齒衄等出血癥狀加重；血小板計(jì)數(shù)降至<30×109/L 或者血小板計(jì)數(shù)降至不到基礎(chǔ)值的2倍(定義復(fù)發(fā)時(shí)至少檢測(cè)2次血小板計(jì)數(shù)，期間至少間隔1 d)。

1.8 治療相關(guān)的藥物不良反應(yīng) 按照美國國立癌癥研究所通用不良反應(yīng)事件的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效情況 觀察組治愈、總有效率均較對(duì)照組明顯增高(P<0.05)；無效率較對(duì)照組明顯降低，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異均有顯著性(P<0.05)，停藥1個(gè)月后觀察組復(fù)發(fā)率較對(duì)照組明顯減低，2組比較差異有非常顯著性(P<0.01)。詳見表2。

表2 2組患者的臨床療效情況 (%)

2.2 2組患者的血小板數(shù)量變化、達(dá)到有效療效的治療時(shí)間情況 治療后觀察組血小板升高的中位數(shù)值明顯高于對(duì)照組，停藥1個(gè)月后觀察組血小板數(shù)值仍明顯高于對(duì)照組，且差異均有非常顯著性(P<0.01)；觀察組達(dá)到有效的中位天數(shù)較對(duì)照組明顯縮短，差異有顯著性(P<0.05)。詳見表3。

表32組患者的血小板數(shù)量變化、達(dá)到有效療效的治療時(shí)間情況

2.3 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群的變化情況 T淋巴細(xì)胞亞群Treg( CD4+CD25+CD127-)、Th(CD3+CD4+)、Tc(CD3+CD8+) 觀察組與對(duì)照組在治療前和治療后比較，差異均無顯著性(P>0.05)；同組治療前后比較，2組治療后均較治療前Treg( CD4+CD25+CD127-)、Th(CD3+ CD4+)明顯升高，Tc( CD3+ CD8+)明顯下降，差異有顯著性(P<0.05)。詳見表4。

表42組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群的變化

2.4 2組治療前后血清IL-10、CTLA-4、TGF-β1、TPO表達(dá)水平變化 觀察組與對(duì)照組在治療前及治療后血清IL-10、CTLA-4、TGF-β1表達(dá)水平比較差異均無顯著性(P>0.05)；TPO表達(dá)水平2組治療前比較，差異無顯著性(P>0.05)，治療后觀察組較對(duì)照組明顯升高，差異有非常顯著性(P<0.01)。 同組治療前后比較，各組治療后較治療前IL-10、CTLA-4、TGF-β1、TPO表達(dá)均明顯升高，并且差異具有顯著性(P<0.05)。詳見表5。

表52組治療前后血清IL-10、CTLA-4、TGF-β1、TPO的變化情況

2.5 不良反應(yīng) 觀察組6例出現(xiàn)肌肉關(guān)節(jié)痠痛、乏力和頭暈，其中肌肉關(guān)節(jié)痠痛1級(jí)5例，2級(jí)1例；乏力為1級(jí)1例； 頭暈1級(jí)1例，均可自行緩解。1例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，經(jīng)保肝治療恢復(fù)正常。血壓升高1例，血糖升高3例，經(jīng)對(duì)癥治療正常。對(duì)照組2例出現(xiàn)肌1級(jí)肉關(guān)節(jié)痠痛；1例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，1例輕度凝血酶原時(shí)間輕度延長，未經(jīng)特殊治療停藥2周后回復(fù)正常，血壓升高2例，血糖升高5例，經(jīng)對(duì)癥治療正常。2組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無顯著性(P>0.05)。詳見表6。

表62組不良反應(yīng)比較 (例)

3 討論

西醫(yī)認(rèn)為ITP是一種自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制主要是單核-巨嗜細(xì)胞系統(tǒng)抗血小板自身抗體加速血小板破壞，導(dǎo)致血小板數(shù)量減少。糖皮激素是傳統(tǒng)的首選治療方法，主要是抑制血小板破壞和抗體生成。近年研究發(fā)現(xiàn)有關(guān)ITP發(fā)病機(jī)制除自身抗體介導(dǎo)的血小板過度破壞外，細(xì)胞毒性T細(xì)胞也可直接破壞血小板并可同時(shí)損傷患者巨核細(xì)胞，導(dǎo)致巨核細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異?；蛞种凭藓思?xì)胞釋放血小板，造成ITP患者血小板生成不足。[1-3]Mashhadi MA等研究顯示大劑量地塞米松比常規(guī)劑量潑尼松起效更快，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，且總有效率及完全反應(yīng)率更高，[4]目前大多數(shù)中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為ITP的發(fā)病機(jī)制為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜。本虛主要是指脾腎虛，標(biāo)實(shí)主要是指外感邪毒、瘀熱內(nèi)結(jié)。治以健脾益腎、清熱止血為大法。[5-12]本研究應(yīng)用具有健脾益腎、清熱止血作用的健脾止血湯聯(lián)合大劑量短程地塞米松沖擊治療ITP，短程大劑量地塞米松沖擊治療起效快、副作用??；健脾止血湯藥效持久、復(fù)發(fā)減少。二者聯(lián)合可以揚(yáng)長避短、提高療效。健脾止血湯由黃芪、當(dāng)歸、 黨參、白術(shù)、黃精、小薊、白茅根、仙鶴草、黃芩、黃柏、甘草組成，方中黃芪益氣，當(dāng)歸補(bǔ)血，兩者共為君藥，既能生血又能攝血；黨參、白術(shù)、黃精則為臣藥，有健脾益腎之效，加強(qiáng)黃芪益氣功效，其中黨參和白術(shù)除了補(bǔ)氣健脾，還能加強(qiáng)脾胃運(yùn)化，使后天之本功效大增；小薊、白茅根、仙鶴草、黃芩、黃柏則為佐藥，起止血、清熱瀉火之效；甘草則調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏健脾益氣、生血止血之功效。 現(xiàn)代中藥藥理研究顯示黃芪與當(dāng)歸用量比為2.5∶1 時(shí)能升高血小板計(jì)數(shù)[13]、增強(qiáng)肌體免疫等作用，黃芪含有的黃芪甲甙能減輕炎癥導(dǎo)致的血管通透性的程度，減低出血風(fēng)險(xiǎn)，白術(shù)能加強(qiáng)人體免疫、抗炎的作用。[14]結(jié)果顯示，觀察組43例患者，治療后的治愈率47.4%，總有效率81.8%，停藥后復(fù)發(fā)率24.7%；對(duì)照組40例患者，治療后的治愈率25.3% ，總有效率為65.0%，復(fù)發(fā)率53.1%。觀察組治愈率、總有效率均較對(duì)照組明顯增高，復(fù)發(fā)率較對(duì)照組明顯下降。觀察組達(dá)到有效中位時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短，提示應(yīng)用短程地塞米松沖擊聯(lián)合健脾止血湯治療慢性ITP患者起效快，有效率高且持久，對(duì)幫助慢性ITP患者順利度過嚴(yán)重出血的危險(xiǎn)期、減低慢性ITP的死亡率起到了積極作用。劉玉潔等應(yīng)用益氣健脾法與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療原發(fā)性免疫性血小板減少癥也取得了較好的臨床療效，與本研究結(jié)果一致。[15]

本研究結(jié)果顯示：觀察組和對(duì)照組治療前后分別比較，各組治療后較治療前Treg(CD4+CD25+CD127-)、Th( CD3+CD4+)明顯升高，Tc(CD3+CD8+)明顯下降,IL-10、CTLA-4、TGF-β1、TPO表達(dá)均明顯升高，說明大劑量地塞米松短程沖擊治療能糾正T淋巴細(xì)胞比例失衡導(dǎo)致的免疫功能紊亂，與國內(nèi)外相關(guān)研究一致。但2組治療后比較T淋巴細(xì)胞亞群的變化無明顯差異，說明健脾止血湯對(duì)上述T淋巴細(xì)胞亞群的作用不明顯。IL-10、CTLA-4、TGF-β1、TPO是肌體內(nèi)常見的免疫負(fù)性調(diào)節(jié)因子，上述細(xì)胞因子表達(dá)水平明顯降低提示自身反應(yīng)性細(xì)胞活化過度，而表達(dá)水平明顯升高則提示可能存在免疫耐受現(xiàn)象。[16]本研究結(jié)果顯示， 同組治療前后比較，各組治療后較治療前IL-10、CTLA-4、TGF-β1、TPO表達(dá)均明顯升高；IL-10、CTLA-4、TGF-β1、TPO表達(dá)水平2組治療前差異無顯著性(P>0.05)，治療后治療組較對(duì)照明顯升高。提示短程地塞米松沖擊聯(lián)合健脾止血湯本方案能在細(xì)胞及細(xì)胞因子水平調(diào)節(jié)肌體的免疫功能，糾正免疫功能紊亂，且健脾止血湯作用機(jī)制可能是在細(xì)胞因子層面發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫的作用，并能提高血清TPO的水平，從而取得升高血小板的療效。

ITP患者多數(shù)對(duì)糖皮質(zhì)激素呈現(xiàn)依賴性，停藥后容易復(fù)發(fā)，血小板迅速下降，僅部分患者維持一定時(shí)間的治療反應(yīng)。[17]本研究應(yīng)用短程地塞米松沖擊聯(lián)合健脾止血湯治療慢性ITP，避免了長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，停藥1個(gè)月后，觀察組血小板數(shù)值明顯高于對(duì)照組，觀察組復(fù)發(fā)率較對(duì)照組明顯降低，療效更持久，更具治療優(yōu)勢(shì)。提高了患者的生活質(zhì)量。

總之，應(yīng)用健脾止血湯聯(lián)合短程地塞米松沖擊治療慢性ITP起效快，有效率高，患者耐受性良好，復(fù)發(fā)率較低，為治療慢性ITP患者的安全可行的有效方法。